Cell Reports：突触膜上NMDA受体转运的调控开关

来源：BioArt

大脑神经元之间的相互联系与信号传递主要是依靠“突触”这一结构。因此，突触的生成，数目以及功能等对于维持大脑的正常功能是非常关键的。在发育过程以及成熟的大脑中，突触之间的联系是具有很高的可塑性的。突触的可塑性会受到突触后膜表面受体的调控，其中NMDA受体 (N-methyl-D-aspartate receptors) 就是其中一个被最广泛研究的离子型谷氨酸受体。该受体主要表达在突触后，并以异四聚体的形态嵌插在突触后膜上而调控突触的功能，进而影响脑的功能。目前，很多疾病都发现有NMDA受体功能异常的发生，例如阿尔兹海默症，精神分裂症，自闭症等。NMDA受体在突触后依据分布区域的不同而分为两个部分：突触部位受体（主要分布在突触后致密区）与突触外受体。有趣的是，这两个不同分布区域的受体有着截然不同的功能并介导着神经元内几乎完全不同的信号通路。以往的研究结果发现，突触上NMDA受体在不同发育时期以及不同刺激条件下，会发生转运【1】。然而，人们对于突触以及突触外NMDA受体转运的调控机制并不清楚。

近日，美国西北大学Dr. Antonio Sanz-Clemente研究组基于他们之前的研究发现，即NMDA受体GluN2B亚基Ser1480磷酸化降低了其在突触部位的表达【2,3】，在Cell reports上在线发表了题为NMDAR-Activated PP1 Dephosphorylates GluN2B to Modulate NMDAR Synaptic Content的研究长文，进一步阐明了NMDA受体GluN2B亚基磷酸化调控突触后NMDA受体转运和分布的新机制。

在该研究中，作者利用生物化学以及多种细胞成像方法，非常详尽细致地阐明了GluN2B S1480磷酸化将NMDA受体锚定在突触外部位，并在突触外与PP1形成一个蛋白复合体，从而阻止NMDA受体向突触致密区转运。在广泛激活NMDA受体后，会引起PP1的活化，从而去磷酸化GluN2B Ser1480位点，进而促进突触外NMDA受体转运到突触内，最终调控突触NMDA受体的表达（图1）。

图1 PP1依赖的NMDA 受体转运的磷酸化调控

此外，作者深入探究了PP1活性依赖性的GluN2B Ser1480去磷酸化过程的调控机制，并发现Inhibitor-2参与了此调控过程（图2）。

图2 PP1的活性调控

总之，本研究揭示了NMDA受体亚基GluN2B Ser1480位点的磷酸化对于突触部位NMDA受体表达的关键作用。该调控机制对于我们理解突触以及结构可塑性，突触传递等有非常重要的意义。

据悉，美国西北大学MD-PhD研究生Andrew M. Chiu为该研究的第一作者。Dr. Antonio Sanz-Clemente为该研究通讯作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.06.030

参考文献

1. Hunt, D.L., and Castillo, P.E. (2012). Synaptic plasticity of NMDA receptors: mechanisms and functional implications. Current opinion in neurobiology 22, 496-508.

2. Sanz-Clemente, A., Gray, J.A., Ogilvie, K.A., Nicoll, R.A., and Roche, K.W. (2013). Activated CaMKII couples GluN2B and casein kinase 2 to control synaptic NMDA receptors. Cell reports 3, 607-614.

3. Sanz-Clemente, A., Matta, J.A., Isaac, J.T., and Roche, K.W. (2010). Casein kinase 2 regulates the NR2 subunit composition of synaptic NMDA receptors. Neuron 67, 984-996.