Cell Metabolism：帕金森病人的个性化治疗不是梦

来源：BioArt

帕金森病（Parkinson’s disease）是临床上常见的运动障碍疾病， 其特征是黑质中多巴胺能神经元的选择性丢失。可是当前并没有有效的治疗方法或可靠的药效生物标志物用来监测病人对治疗的反应和靶向药物的功效。因此，寻找识别帕金森病的分子靶点和药效学标记物将使临床治疗和实验疗法更加有效。

2019年9月26日， 来自Stanford University School of Medicine 的Xinnan Wang 团队（共同一作为Chung-Han Hsieh 和Li Li博士）在Cell Metabolism 杂志上发表了关于检测帕金森病新型生物标记物及治疗靶点的研究报告，题为Miro1 Marks Parkinson’s Disease Subset and Miro1 Reducer Rescues Neuron Loss in Parkinson’s Models，为帕金森病的个性化医学开辟新的途径。

线粒体 （mitochondria）是细胞动力工厂， 其在神经细胞中的运动和传导尤其重要，因为神经细胞有很长的轴突用来传递神经递质。线粒体的运动障碍和功能缺失是导致神经退行性疾病 (neurodegeneration) 的主要发病机制之一。Xinnan Wang 实验室是研究线粒体运动（Mitochondrial motility）与帕金森病关系的权威之一， 曾于2016年在Cell Stem Cell杂志上首先阐述了主管线粒体运动的膜蛋白Miro1 在遗传性帕金森病中的作用机制【1】。Miro1 位于线粒体表面并介导线粒体的运动【2】。正常情况下，损伤和去极化的线粒体会启动清除Miro1的机制，以促进损伤的线粒体的静止 (mitochondrial arrest) 和清除（mitophagy）。作者发现Miro1 蛋白的清除机制在遗传性帕金森病人的皮肤成纤维细胞中对线粒体去极化的反应发生异常。

在该项研究中，作者通过多种体内及体外的疾病生物模型，更加详细地探索了Miro1 用于检测帕金森病和评估潜在治疗方法的临床效用。通过建立基于生化和ELISA 的检测方法，作者测量了Miro1对广泛帕金森患者的皮肤成纤维细胞中线粒体去极化的反应。实验发现，去极化后，超过94%的患者皮肤成纤维细胞无法清除Miro1。作者还发现了一个小分子可以促进帕金森患者皮肤成纤维细胞中的Miro1的降解。用这种小分子化合物治疗患者多能干细胞分化而来的神经元和果蝇模型可以挽救运动缺陷和多巴胺能神经退行性变。而且此小分子化合物预测可以口服，无毒性并且跨越血脑屏障，将成为临床上对抗帕金森病的新型药物。

这篇文章的亮点有二：一是完美的承接Xinnan Wang团队之前的工作，二是在未来的临床实践中，医务工作者可以首先检测患帕金森的高危人群的皮肤成纤维细胞中是否存在Miro1 的表型，然后用阳性人群的皮肤成纤维细胞去测试不同的药物小分子，用以寻找最为有效的治疗方案。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.08.023

参考文献

1. C. H. Hsieh et al., Functional Impairment in Miro Degradation and Mitophagy Is a Shared Feature in Familial and Sporadic Parkinson's Disease. Cell stem cell 19, 709-724 (2016).

2. X. Wang et al., PINK1 and Parkin target Miro for phosphorylation and degradation to arrest mitochondrial motility. Cell 147, 893-906 (2011).