Frontiers最新综述：小胶质细胞在AD中的研究共识与新方向（上）

来源：brainnews

小胶质细胞是中枢神经系统的常驻巨噬细胞，它们参与了维持大脑稳态的过程，在人的大脑发育以及生命和衰老过程中的生理过程中起着关键作用。在阿尔茨海默氏病（AD）中，最初认为小胶质细胞反应是由淀粉样蛋白沉积物和营养不良的神经突偶然触发的。然而，最近的全基因组关联研究已经确定，许多AD风险基因座在小胶质细胞独有的基因或其附近高度表达。因此，小胶质细胞的概念在疾病早期阶段的研究中至关重要，甚至可作为重要的潜在治疗靶点。小胶质细胞反应对AD进展中的利害作用尚不十分明确，并且颇具争议。这篇发表在frontiersin aging neuroscience的文章Microglia in Alzheimer Disease: Well-Known Targets and NewOpportunities综述了小胶质细胞在AD中发挥的作用，突出显示了小胶质细胞功能途径的多样性，并揭示了其潜在的研究新方向和挑战。

1AD中反应性小胶质细胞的新功能

神经炎症是神经退行性疾病的常见特征，小胶质细胞代表了大脑的主要免疫细胞，已被证明在协调神经炎症中起关键作用，图1（上方）显示了小胶质细胞参与神经炎症的主要过程。在AD病理过程中，小胶质细胞通过激活以NLRP3为主的炎性小体促进了炎性因子的释放。NLRP3炎性小体是由NLRP3蛋白和ASC蛋白组成，其激活促进pro-caspase-1切割为具有活性的caspase-1，并引起IL-1β、NO和TNFα等促炎因子增多，促成淀粉样斑块形成及神经退行性改变。补体途径是先天免疫系统的一部分，介导病原体和细胞碎片的识别和消除。在中枢神经系统中，小胶质细胞和星形胶质细胞是补体蛋白的主要来源；小胶质细胞表达高水平的C1q和CR3，其中CR3在发育过程中对突触修剪至关重要。在AD中，Aβ沉积物或可通过激活补体相关的清除途径导致突触的丧失。自噬和吞噬作用是细胞的降解过程，是降解溶酶体中其他颗粒或受损颗粒所必需的。这些过程在衰老和AD病程中失去调控，在AD患者中可见自噬失败和自噬体增多。大量研究表明，小胶质细胞对Aβ的吞噬作用触发了NLRP3和溶酶体组织蛋白酶B，继而促进IL-1β成熟和释放，加速了变性进程。

图1. AD中小胶质细胞获得或缺失的功能示意图。绿色代表小胶质细胞，紫色代表β淀粉样蛋白沉积，灰色表示树突棘。

2反应性小胶质细胞内稳态功能的丧失

尽管大多数研究集中于激活的小胶质细胞对神经变性的作用，但稳态功能的丧失也会损害神经元功能，并可能对小胶质细胞反应产生不利影响。图1（下方）显示了AD中小胶质细胞受损的功能。在大脑中，CX3CR1受体主要在小胶质细胞中表达，其配体CX3CL1通过发挥抑制信号，使小胶质细胞保持静止状态。在AD模型中可观察到CX3CR1表达减少；与健康对照组相比，AD和MCI患者血浆CX3CL1浓度的增加证实了CX3CL1-CX3CR1信号通路参与了AD。在神经退行性疾病中，CX3CL1-CX3CR1信号缺失可能与小胶质细胞的强烈毒性反应和病理产物增加有关。在生理条件下，P2Y12受体与趋化作用相关，缺乏该受体的小鼠表现出小胶质细胞迁移和极化失常。在CNS中，P2ry12被认为是小胶质细胞的特异性基因，它是小胶质细胞中表达最高的基因之一，在反应性小胶质细胞中表达下调，可作为稳态小胶质细胞的标志物。在AD转基因小鼠模型中，位于淀粉样蛋白斑块附近的小胶质细胞不表达P2Y12R，而在远离斑块的区域观察到该受体。然而，到目前为止，P2Y12R下调对小胶质细胞功能的影响尚不清楚，值得进一步关注。