镍催化邻二卤代芳烃与烯丙胺的Amination串联反应合成吲哚

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导语

Mizoroki-Heck和胺化反应是现代合成化学中功能最强大、用途最广泛的工具之一，广泛应用于天然产物、药物和功能材料分子的合成。Mizoroki-Heck和胺化反应传统上往往采用贵金属钯作为催化剂，但是金属钯对芳基氯化物的低活性、价格昂贵以及配体难以回收等缺点限制了其发展。因此，近年来探索廉价金属和配体的催化反应吸引了众多研究者的关注。近日，广州医科大学田旭研究员课题组通过廉价金属镍催化邻二卤代芳烃与烯丙胺的Mizoroki-Heck/Amination串联反应合成吲哚。相关研究成果发表于Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c02909）。

镍催化邻二卤代芳烃与烯丙胺的Mizoroki−Heck/Amination串联反应合成吲哚

串联反应广泛应用于复杂分子的构建，近年来，以金属钯催化邻二卤代芳烃的串联反应构建氮杂环化合物得到了一定的发展。2007年，Barluenga课题组及Ackermann课题组分别报道了钯催化邻二卤代芳烃与亚胺或苯胺串联反应合成氮杂环类化合物（Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46, 1529-1532；Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46, 1627-1629）。随后， Jørgensen课题组报道了钯催化邻二卤代芳烃与烯丙胺Mizoroki-Heck/Amination串联反应构建吲哚骨架（Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 888-890），但是在以1,2-二氯苯作为反应底物时，钯催化的反应效率不高。与传统金属钯催化剂相比，金属镍催化剂的主要优点是价格低廉，另外，金属镍对活性较低的芳基氯化物具有较高的催化活性。镍催化的Mizoroki-Heck反应和胺化反应已有报道，但是镍催化的Mizoroki-Heck/Amination串联反应目前还没有相关报道（图1）。

图1.过渡金属催化邻二卤代芳烃串联反应策略

（来源：Organic Letters）

近日，田旭课题组在其前期工作（Org. Lett., 2019, 21, 3053-3056) 的基础上首次报道了廉价金属镍催化的邻二卤代芳烃与烯丙胺的Mizoroki-Heck/Amination串联反应，高效合成吲哚类杂环化合物。经过对配体、碱及溶剂等一系列条件进行筛选，确定了最佳反应条件，以82%的分离收率得到目标产物3a（表1）。

表1. 反应条件优化

（来源：Organic Letters）

在确定反应条件后，作者首先对邻二卤代芳烃的底物适用范围进行了考察（表2）。苯环上含有供电子或吸电子官能团取代的邻二卤代芳烃1的反应均较好，该反应的氧化加成首先发生在反应活性较高的卤素位置，可以得到高度区域选择性的产物（3c, 3d, 和3h)。以1d, 1h, 1j, 1m 为底物时会得到相应的完全区域选择性的目标产物（3b, 3e, 3g, 和3i）。当以1e和1k为底物时可以得到两种取代基不同位置的结构吲哚3c,3c’和3h,3h’。而4-氟-1,2-二氯苯1k与苯胺2a的反应则主要生成了5位取代的区域选择性异构体目标产物（entry 11）。

表2. 邻二卤代芳烃的底物适用范围

（来源：Organic Letters）

接着，作者研究了烯丙基胺的底物适用范围。各种不同取代基的烯丙基胺2都能适用于反应，得到较好的产率。该反应中N取代的1-萘基也能较好地反应（3u）。另外，采用带有杂芳环的噻吩底物，可得到噻吩基取代的3-甲基吲哚（3v）。具有脂族取代基的烯丙胺也可用于该反应（3w, 3x）。用这种方法可以获得其他方法难以实现的N-叔丁基取代的吲哚产物。但是作者尝试得到3-乙基和苄基取代的吲哚产物没有成功（3y, 3z）。采用2s烯丁基胺作为底物，可得到较高收率的四氢喹啉衍生物（4）

表3.烯丙基胺的底物适用范围

（来源：Organic Letters）

为了进一步探讨该方法的范围和实用性，进行了活性药物6的简短合成。如图2所示，具有极高的区域选择性的串联反应产物5，可以高收率转化为钠离子通道介导的疾病预防药物6。