Nature：戒酒为什么这么难？饮酒会引起大脑记忆中心的表观遗传改变

来源：BioWorld

对于一个酗酒人士来说，日常生活中想要戒酒可真是太难了。当你遇到一个昔日的酒友，“劝君更尽一杯酒”；当你路过之前熟悉的酒吧，“葡萄美酒夜光杯”；或者是参加某项社交活动，“酒逢知己千杯少”；这些场景都会让戒酒的人功亏一篑。据美国国家药物滥用研究所称，大约有40-60%接受过相关治疗的病人都会经历某种程度的反复，但是造成这一现象的生物学根源在很大程度上仍不为人所知。

2019年10月24日，美国宾夕法尼亚大学Perelman医学院Shelley Berger研究团队在Nature杂志上发表题为：Alcohol metabolism contributes to brain histone acetylation 的研究论文。

该研究在小鼠模型中取得了这一问题的进展：他们揭示了乙酸盐（主要是肝脏分解酒精产生的副产物）可以进入到大脑的学习系统并直接改变调节DNA功能的蛋白质（组蛋白）。这会影响某些基因的表达，并最终影响小鼠在环境诱因存在的情况下的饮酒行为。

“酒精代谢后的产物被人体直接用于向组蛋白添加乙酰基，这个发现对我们来讲是个巨大的惊喜”，本项研究的通讯作者Shelly Berger这样说道，她是Daniel S. Och大学细胞与发育生物学教授，同时也是宾大表观遗传学研究所所长。“据我们所知，这项工作是第一个证明一部分源自酒精代谢的乙酸盐可以直接影响大脑表观遗传调控的证据”。

众所周知，体内乙酸盐的主要来源是在肝脏中进行的酒精分解，这会导致血液中的乙酸盐含量迅速增加。曾经在Berger实验室工作的Philipp Mews博士（现在是西奈山的一名博士后），以及Berger实验室的博后Gabor Egervari，共同推进了这个课题的进展。他们通力合作，使用稳定的同位素标记的酒精，证明了酒精代谢产出的乙酸盐促进了ACSS2（acetyl-CoA synthetase 2）产生乙酰辅酶A，进而促进了组蛋白的乙酰化。实际上，早在2017年，Berger组就在Nature杂志上报道了ACSS2的工作，在那篇以及之后的工作中，研究者们发现ACSS2对于空间记忆的形成是必须的。

在这篇文章里，为了更好地理解酒精诱导的基因变化是如何最终影响到行为，Berger和她的团队采取了行为测试。小鼠在不同的隔室中受到“中性”刺激以及酒精奖励，并且不同的刺激对应特定的环境特征。在适应期过后，研究人员通过让小鼠进入任一隔区并记录其在隔区中停留的时间来测量小鼠的偏好。与他们的预期相符，具有正常ACSS2活性的小鼠会在酒精隔室中花费更多的时间。为了测试ACSS2在这种行为中的重要性，研究人员降低了ACSS2在小鼠中的水平，随着ACSS2表达的降低，小鼠也对酒精隔室没了偏爱。

“这表明，ACSS2是一个与酒精有关记忆形成的重要分子”， Egervari说，“我们的分子和行为数据一起，表明ACSS2是可能的治疗酒精滥用的一个干扰靶点，因为与酒精相关的环境诱因记忆是戒酒失败的重要因素。”重要的是，这项研究还证明了其他来源的乙酸盐（主要是肠道微生物组）可能同样影响中枢组蛋白乙酰化和脑功能从而控制或促进其他代谢综合征。

除了研究饮酒对成人大脑变化的影响外，研究小组还研究了饮酒对于怀孕小鼠的影响以及饮酒对发育中小鼠脑细胞的影响。在子宫内，酒精会导致小鼠神经发育基因表达受损，并可引发许多与酒精相关的产后疾病症状，如小头、低体重和多动症。说到人类，尽管包括胎儿酒精综合征在内的胎儿酒精谱系障碍（FASDs）患者人数不详，但美国疾病控制和预防中心表示，美国和一些西欧国家的FASDs患者可能高达总人口的1%至5%。

在这项研究中研究人员发现，一旦摄入酒精，醋酸盐就会通过胎盘进入发育中的胎儿体内。这些小鼠的胎脑显示，当怀孕雌性小鼠喝酒达到“暴饮”水平，胚胎小鼠早期神经发育过程中胎脑中的组蛋白就会沉积酒精衍生的乙酰基。

这项研究的重要性不言而喻，它为酒精使用障碍患者提供了潜在的治疗方案，这些结果也可能对理解和防治胎儿酒精综合症方面有一定的意义。

小贴士：

酒精使用障碍(Alcoholuse disorder)：是一种慢性复发性神经疾病，其特征有强迫性饮酒，失去对酒精摄入的控制，以及不使用酒精时表现出来负面情绪。酒精使用已经导致临床显着的损害或痛苦，如多重心理社会，行为或生理所表现的功能。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-019-1700-7