魏海明/田志刚合作发现肝脏肿瘤逃脱自然杀伤细胞免疫监视的新机制

来源：BioArt

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自然杀伤细胞（Natural killer cells， NK cells）是一种效应性淋巴细胞，在人体抗肿瘤过程中发挥重要作用，但是，仍然有一些肿瘤细胞能够逃避机体NK细胞的攻击，逐步发生发展，侵袭转移，严重危害人体健康，其机理有待进一步探讨。

 2019年10月21日，中国科学技术大学生命学院魏海明教授和田志刚教授课题组与安徽医科大学第一附属医院钱叶本主任合作在Nature Immunology杂志上发表文章“Mitochondrial fragmentation limits natural killercell-based tumour immunosurveillance”，发现肝癌中浸润的NK细胞线粒体发生断裂，自身其抗肿瘤功能丢失，揭示了一种肿瘤免疫逃逸的新机制，为基于NK细胞的肿瘤免疫治疗提供了新思路与新靶标。

线粒体是细胞代谢的中枢【1】，其形态高度动态变化，不断融合和分裂【2】，线粒体融合后表现为线性或管状，呼吸和氧化磷酸化作用加强，还能与内质网相互作用提高钙离子流动【3,4】，发挥细胞正常功能。线粒体分裂成碎片后，会加速活性氧(ROS)产生、细胞凋亡以及诱发线粒体自噬【5】，严重干扰细胞的正常功能。

图1 正常NK细胞线粒体呈现管状（左半球，绿色）而肿瘤浸润NK细胞线粒体呈现碎片状（右半球，绿色），（郑小虎提供电镜照片；王国燕、陈磊艺术化）

该研究利用透射电镜技术，能够清晰看到正常和肿瘤浸润NK细胞线粒体形态有明显区别（上图），正常NK细胞的线粒体表现为管状、体积大，而肿瘤浸润NK细胞线粒体表现为碎片状、体积小。进一步研究其机理，发现肿瘤微环境的低氧状态，是诱导NK细胞线粒体断裂的重要原因；低氧能够持续激活肿瘤微环境NK细胞的mTOR-Drp1信号,导致线粒体过度分裂，引起NK细胞活性降低和杀瘤能力减弱。在肝癌人群中，肿瘤局部低氧现象越严重的病人，肿瘤组织NK浸润的细胞数量也越少，偏向于“冷”肿瘤，病人术后生存期也更差。使用mTOR或Drp1抑制剂预处理，肿瘤微环境中NK细胞线粒体形态与呼吸效应都能得到明显改善，杀瘤能力也显著增强。

该研究从代谢角度诠释了肿瘤来源NK细胞功能絮乱和免疫逃逸的新机制，也为提高NK细胞的免疫治疗提供新策略。

魏海明教授和田志刚教授课题组合作长期从事NK细胞生物学研究，近期开始从代谢角度研究NK细胞功能紊乱的机制，早在2018年7月19日，Cell Metabolism在线发表了他们关于代谢调控NK细胞的合作成果，并从糖代谢调控的角度揭示了一种NK细胞功能紊乱的新机制，揭示了肿瘤发生发展过程中自然杀伤细胞（NK细胞）的动态改变（详见此前BioArt的报道：Cell Metabolism丨魏海明/田志刚合作组揭示NK细胞丧失抗肿瘤功能背后的代谢调控过程）。

据悉，中国科学技术大学生命科学与医学部、中科院天然免疫与慢性疾病重点实验室和合肥微尺度物质科学国家研究中心郑小虎副研究员为第一作者，魏海明教授与田志刚教授为本文通讯作者，安徽医科大学第一附属医院普外科钱叶本主任等参与研究工作。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41590-019-0511-1

参考文献

1. Mills,E.L., Kelly, B. & O'Neill, L.A.J. Mitochondria are the powerhouses ofimmunity. Nature immunology 18, 488-498 (2017).

2. Rambold,A.S. & Pearce, E.L. Mitochondrial Dynamics at the Interface of Immune CellMetabolism and Function. Trends in immunology 39, 6-18 (2018).

3. deBrito, O.M. & Scorrano, L. Mitofusin 2 tethers endoplasmic reticulum tomitochondria. Nature 456, 605-610 (2008).

4. Cogliati, S. et al. Mitochondrial cristae shapedetermines respiratory chain supercomplexes assembly and respiratoryefficiency. Cell 155, 160-171 (2013).

5.Youle, R.J. & Karbowski, M. Mitochondrialfission in apoptosis. Nature reviews. Molecular cell biology 6, 657-663 (2005).