曹旗/王维合作揭示L-10在ILC2介导的胰岛移植物保护中的作用

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固有淋巴样细胞（Innate lymphoid cell, ILCs）是一类新的免疫细胞，在免疫，组织稳态和病理性炎症中起关键作用。根据ILC的细胞因子概况和特定转录因子的表达，它们可分为三类：ILC1，ILC2和ILC3，分别映射CD4 +T辅助细胞的TH1，TH2和TH17亚群。2型ILC（ILC2）与TH2细胞相似，都需要转录因子GATA-3，产生2型细胞因子IL-4，IL-5，IL-9和IL-13；并在抵抗病原体和2型炎症的免疫中发挥重要作用。最近在肺中鉴定出产生一类IL-10的ILC2，即ILC210，在控制肺部炎症中起重要作用，这表明ILC2包括不同的功能亚群。

胰岛移植是一种可恢复内源性胰岛素生成和血糖稳定性的1型糖尿病患者的较有前途的治疗选择。然而，由免疫细胞引起的胰岛移植排斥仍然是成功移植的主要障碍之一。尽管免疫抑制疗法的进步促进了胰岛移植后较好的短期存活，但是具有严重副作用的免疫抑制药物仍然无法有效防止晚期异体移植排斥。因此，至关重要的是制定可针对性地针对抗胰岛免疫反应的策略，以在不使用免疫抑制药物的情况下实现长期的移植耐受性。

2020年10月9日，新乡医学院河南省免疫与靶向药物重点实验室曹旗教授、中南大学湘雅三医院王维教授团队合作在EMBO Molecular Medicine杂志上在线发表了题为IL-10 producing type 2 innate lymphoid cells prolong islet allograft survival的研究成果，揭示了IL33诱导扩增的ILC210通过抑制移植排斥反应，从而促进同种异体胰岛移植的长期存活，为移植领域带来了新的疗法。

课题组之前发现，IL-33诱导扩增的肾脏定居ILC2通过产生Areg预防肾脏缺血再灌注损伤（IRI）。在本研究中，课题组试图确定IL-33-ILC2途径在胰岛同种异体移植存活中的作用。在这项研究中，课题组首次证明了在完全MHC不匹配的小鼠胰岛移植模型中，IL-33可以促进胰岛移植长期存活。IL-33处理的小鼠的脾脏、肾脏和同种异体中的Treg显着增加。在Treg缺失的DEREG小鼠中额外耗尽ILC2可完全抵消IL-33的治疗作用，这证明ILC2对于IL-33促进胰岛同种异体移植存活的至关重要。

课题组还检测了IL-33治疗诱导的Tregs和ILC2s的时空分布。短疗程的IL-33治疗会导致肾脏和胰岛移植物中ILC2的持续增加，而这些组织中Treg的只是短期升高，表明在同种异体移植物中积累的ILC2在IL-33介导的胰岛移植物保护中起关键作用。有意思的是，ILC2滞留时间长于Tregs的原因可能与保持胰岛移植物中高浓度的IL-33延长了ILC2s的寿命有关。由于ILC2s表达高水平的IL-2和IL-33受体，课题组检查了IL-2/抗IL-2抗体复合物（IL-2C）和IL-33治疗的组合是否会影响体内ILC210的产生。结果发现，IL-2C和IL-33联合使用显着增加了肾脏中ILC210的数量，ILC210通过分泌IL-10有效抑制同种异体脾细胞诱导的CD4+T细胞增殖，而经输注的ILC210以IL-10依赖性方式延长了胰岛移植物的存活。此外，另一个重要发现是，ILC210与胰岛一起局部转移对同种异体胰岛表现出比系统转移ILC210细胞更强的保护作用。同样，局部转移的ILC210的表型稳定性是决定胰岛移植物命运的重要因素。这些结果表明同种异体移植物中需要ILC210细胞，以发挥最大的抑制作用和移植物保护作用。这也表明ILC210可以有效抑制同种异体移植部位的同种免疫反应。

总而言之，这项研究揭示了IL-33对同种异体胰岛存活的强大保护作用。IL-33的同种异体移植保护作用取决于其在体内驱动ILC2和Treg扩增的能力。此外，这项研究证明了IL-10在ILC2介导的胰岛移植物保护中的重要性。为了最大程度地发挥抑制作用和保护移植物，ILC210细胞向胰岛移植物中的迁移是必需的。ILC210的局部递送可能是促进胰岛移植物长期存活的有前途的工具。因此，这项研究提出了使用IL-33和ILC210作为辅助疗法来防止同种异体移植排斥的策略，为移植领域带来了新疗法。

据悉，新乡医学院河南省免疫与靶向药物重点实验室黄青松副教授、中南大学湘雅三医院马小倩副研究员为本文的并列第一作者。新乡医学院河南省免疫与靶向药物重点实验室曹旗教授和中南大学湘雅三医院王维教授为该研究论文的共同通讯作者。澳大利亚悉尼大学David CH Harris教授、Wang Yiping研究员和新乡医学院河南省免疫与靶向药物重点实验室王辉教授对该研究提供了重要支持和帮助。