免疫联合治疗在食管癌新辅助治疗中的应用

来源：中国医学论坛报

食管癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，根据2018年中国癌症报告，食管癌已经成为我国男性第5大高发肿瘤和第4大致死肿瘤。由于早期症状不明显，整体预后不理想。

近年来，免疫治疗是包括食管癌在内的实体瘤治疗的研究热点。今年ESMO会议期间，张国庆教授团队牵头开展的特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇和替吉奥（S-1）作为食管鳞癌新辅助治疗的研究入选ESMO壁报，引起业内广泛关注。

与欧美国家相比，食管癌在我国较为常见，是我国男性第5大高发肿瘤。并且，欧美国家主要以胃食管结合部腺癌为主，而我国以食管鳞癌为主，占到90%以上，河南、内蒙、东北是高发地区。吸烟、饮酒、饮食习惯（烧烤、热食、亚硝酸盐超标等）等都是食管癌的高危因素。与肺癌、乳腺癌等实体瘤不同，目前为止尚未发现明确的食管癌驱动基因。

食管癌的高发年龄在50~60岁，常见的临床表现是进食梗阻，呈进行性加重。在症状早期，部分患者并不重视，等症状加重再去就诊时，多在局部晚期或晚期，有淋巴结转移或肝转移。

针对相对早期的食管癌，以根治性手术切除为主，5年生存率在40%左右；如果有区域淋巴结转移的患者，5年生存率约为25%；如果是晚期患者，5年生存率低于5%。因此，从整体来看，食管癌的预后并不理想。

在2019年以前，针对晚期不可手术的食管癌，以化疗为主。但是，无论是紫杉类还是铂类的化疗方案，效果都不太理想，总体有效率在20%~30%，患者的总生存期（OS）在1年左右。

免疫治疗打破晚期食管癌的治疗格局

2018年，是免疫治疗的元年。免疫治疗在黑色素瘤、肺癌等领域，取得了不错的研究结果，相继获批适应症。理论上来说，食管癌的肿瘤突变负荷较高，应当也能从免疫治疗中获益。事实上的确如此，2018年ASCO-GI会议上，帕博丽珠单抗（K药）的KEYNOTE-181研究结果显示，与标准化疗相比，使用免疫单药作为晚期或转移性食管癌的二线治疗方案，患者的无进展生存期（PFS）和OS都显著延长。除了K药，纳武利尤单抗（O药）、卡瑞丽珠单抗、信迪利单抗等，都在晚期食管癌的二线治疗研究中取得了阳性结果。这些结果提示我们，免疫治疗在食管癌治疗中具有令人期盼的应用前景。

需要注意的是，在KEYNOTE-181研究中，使用单药免疫治疗有一定的条件限制，要求患者的CPS评分≥10，即PD-L1高表达。也就是说，如果患者的PD-L1高表达，又存在相关的化疗禁忌，是可以考虑使用单药免疫治疗。但是，如果免疫治疗联合化疗，或者联合抗血管生成药物，效果可能会更好。

还有一个问题需要注意，就是适应人群。还是以181研究为例，如果要单用免疫治疗，需要CPS评分≥10；如果免疫治疗联合化疗呢，可能这个条件就值得再商榷，因为化疗、免疫治疗、抗血管生成治疗之间，可能是相辅相成的。

免疫治疗药物用于局晚期食管癌新辅助治疗，有望进一步满足治疗需求

如果患者在就诊的时候，适合做手术，我们会根据实际情况考虑给予新辅助治疗；部分患者在就诊时分期较晚，例如T4N2，我们也可能会尝试术前治疗，这时候不能叫新辅助治疗，叫转化治疗。大家都知道，肿瘤分期越晚，复发风险越高，进行术前治疗，能使肿瘤明显缩小、降期，可能会改善患者的预后，这就是进行新辅助治疗或转化治疗的初衷。

免疫治疗其实是通过患者自身的免疫功能而发挥作用，肿瘤细胞的存在，能持续释放肿瘤特异性抗原，免疫系统功能才能被调动起来。但是，如果患者经过了手术切除，肿瘤负荷大大减低，这时候给他免疫治疗，可能反而不能让免疫治疗发挥应有的疗效。因此，在术前新辅助或者转化治疗阶段，用免疫治疗是可行的，术后辅助治疗阶段是否可以用免疫治疗，从机制上说，似乎并不太合理，现有研究也未能明确免疫治疗在辅助治疗中的疗效。

针对食管癌II期~III期的患者，我们希望可以进行根治性手术切除。CROSS研究已经证实，术前进行新辅助治疗，患者的预后比单纯手术要好。但是，在实际临床中，这种治疗模式存在一定争议，因为进行了新辅助放化疗后，患者术后出现食管瘘、出血等并发症的风险较高，且给手术增加了难度。

免疫联合化疗治疗线“前移”，研究显示有更大获益

我们在选择新辅助治疗方案的时候，KEYNOTE-181研究结果在2018年ASCO-GI上公布，提示免疫治疗在晚期食管癌二线治疗中的有效性与安全性。我们希望免疫治疗能“向前走”，在患者身体状况较好的时候，在肿瘤负荷较高的时候，免疫治疗联合化疗，可能会比单纯化疗或单纯免疫治疗更好。

可能还有学者会问，为何不选择铂类而是选择紫杉类？当时我们的考虑是，铂类的胃肠道反应较重，食管癌患者的进食情况本就不理想，再使用铂类，患者的耐受性可能会更差。我们最终使用了白蛋白紫杉醇、替吉奥（S-1）联合免疫治疗的方案。当然，入组患者也有标准，比如说，替吉奥是口服药物，因此吞咽困难3级以上的患者是不能入组的。此外，骨髓抑制情况也是药物选择的重要考虑因素。

目前为止，我们共纳入了约40例患者。今年4月24日，进行了首次中期分析，中期分析时，共入组24例患者，18例已行手术切除，4例仍在等待手术，2例无法手术，主要研究终点是主要病理缓解（MPR）。在18例可评估患者中，MPR有9例，占50%，病理完全缓解（pCR）有3例，约17%。截止到目前，有约40例患者进行了手术，7例患者达到pCR，约占20%。在整个研究设计中，我们也非常重视食管癌治疗的全程管理。术前给予白蛋白紫杉醇、S-1联合特瑞普利单抗2个周期，术后相同方案给予2个周期，再给予特瑞普利单抗单药治疗6个月。中期分析时，24例患者均进行了影像学评估，部分缓解（PR）为19例，约占79%；疾病稳定（SD）为5例，约占20%，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为79.17%和100%。手术前后，我们还对肿瘤临床分期进行了分析，有83%的患者出现了降期。

不良反应方面，免疫联合方案的整体耐受性较好，3~4级不良反应的发生率较低，免疫相关性肺炎、相关性肝肾损伤等重度不良反应目前没有发现。研究中，约有70%的患者吞咽困难有明显改善，这也是我们入组较快的原因之一，因为患者症状改善明显，他继续治疗的意愿就会高。之前也提到了，食管癌治疗的全程管理至关重要。如果患者就诊时分期较晚，暂时无法手术，我们会给予术前转化治疗、治疗后评估、再进行手术、术后辅助治疗，这就是全程管理，最终目的就是改善患者的预后，延长生存期。这种治疗模式是否会成为规范，未来还有很多工作需要完善。除了临床上的探索，我们还要从发病机制、基因组学、蛋白组学、肿瘤微环境等方面做更细致的工作。

近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗，已经成为实体瘤治疗的研究热点，也在食管癌中有所尝试和突破。针对晚期食管癌，包括KEYNOTE-181、ATTRACTION-3、SHR-1210等研究，已经证实了免疫治疗在食管癌治疗中的潜力，也给免疫治疗在食管癌新辅助、辅助治疗中的探索提供了循证学基础。

针对可手术的/局部晚期食管癌，已有高级别循证医学证据证明了新辅助治疗的有效性，并纳入指南推荐。多项临床研究探索了不同的新辅助治疗模式，从目前结果来看，新辅助化疗和同步放化疗可带来明确的获益。但是，不断优化治疗策略，延长患者生存期的同时，改善患者的生存质量，是临床医生一直努力的方向。

免疫治疗在食管癌新辅助治疗中的应用尚处于探索阶段，但现有数据让人鼓舞。2019年ASCO-GI报道了纳武利尤单抗联合CRT的预实验结果，共纳入16例II~III期食管癌或胃食管结合部癌患者，5例病理完全缓解，9例实现病理降期，15例实现R0切除。2019年ASCO会议也报道了Avelumab联合新辅助放化疗治疗可手术的局部晚期食管腺癌的结果，也取得了理想的数据，优于既往CROSS研究的结果。

作为国产原研PD-1单抗，特瑞普利单抗具有结构和机制上的优势。在既往黑色素瘤的研究中，已经证实了特瑞普利单抗的疗效不劣于已上市的同类产品。而张国庆教授团队的这项研究提示，特瑞普利单抗与白蛋白紫杉醇以及替吉奥的联合治疗，对局部晚期食管癌的疗效理想，且耐受性好，可能是一种有前景的新辅助治疗模式，对近期疗效、手术前降期、术后生存期延长等值得进一步探索。此外，如何寻找预测新辅助治疗疗效的生物标记物，如何筛选新辅助治疗的合适人群等，都是未来需要解答的问题。