JACS：Ni催化非活化烯烃的双官能团化反应

来源：CBG资讯

一直以来，利用第一行过渡金属来实现一些挑战性的C-C成键是化学家们孜孜不倦追求的目标之一。特别是Ni催化的C-C成键，已经吸引了大批的化学工作者为之努力，这主要是由于金属Ni比较廉价以及相对于Pd的特殊性。这些特点促使化学工作者发展了许多有用的策略，并合成了许多有用的化合物。在这些方法中，非活化烯烃的1,2-双官能团化反应是一种同时构建两个C-C键的强大合成策略。

尽管Ni催化的C-C成键得到了长足的发展，杂环结构参与的烯烃官能团化反应仍旧是一个巨大的挑战，主要是由于杂环化合物对Ni的强配位作用，导致催化剂失活。但是发展杂环结构参与的烯烃双官能团化反应对于合成药物活性分子又具有一定的价值。

其中，亲电试剂引发的烯烃双官能团化反应发展较完备，最近，利用还原策略来实现两个亲电试剂的烯烃双官能团化也发展迅速。作为对比的是，亲核试剂引发的第一行过渡金属催化的烯烃双官能团化反应却发展较少。在这方面，Fu课题组报道了芳基-9-BBN引发的立体选择性的环化、烷基化反应；Brown课题组报道了芳基硼酸引发Cu催化的环化、芳基化反应；Giri课题组利用芳基或烷基锌试剂实现了Cu催化的自由基环化、芳基化反应（Figure 1A）。然而，利用烯醇化合物来引发烯烃双官能团化反应仅限于使用Pd催化剂。

尽管取得了这些进展，利用非稳定化的烯醇化合物来引发烯烃双官能团化却并没有被报道。在Conia-Ene反应中，利用非稳定化的烯醇化合物可以实现非活化烯烃的单官能团化，但是需要高温条件，官能团耐受性也很差。催化剂的进一步发展实现了非稳定化的烯醇化合物的α-烷基化反应，但是烯烃的双官能团化并没有实现。

最近，耶鲁大学的Timothy R. Newhouse课题组利用非稳定化的烯醇化合物实现了Ni催化非活化烯烃的双官能团化反应，其中亲电试剂可以是芳基、烯基及氨基结构。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b09245）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先采用1a及2-氯吡啶为模板底物进行条件优化（Table 1）。通过对配体、添加剂等反应条件的优化，作者得到以下结论：单齿配体更有利于反应的进行；锂盐作为添加剂会抑制反应的进行；当采用芳香杂环卤代物为亲电试剂时，TBAOTf对于反应的顺利进行至关重要。最后，作者确定的最优反应条件为：NiCl2(dme)为催化剂前体，P(p-CF3-C6H4)3为配体，Zn(TMP)2为碱，TBAI为添加剂，底物在1,4-二氧六环/THF混合溶剂中80 ℃下反应12 h，最终以80%的分离收率得到目标产物。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

确定最优反应条件后，作者对反应的底物范围进行了扩展（Table 2）。首先作者对芳香卤代物的离去基团进行考察，发现芳基碘代物、溴代物、氯代物及芳香OTf均可以相似的反应效率得到目标产物。其中，氯代物的电性对于反应并没有影响。随后作者对官能团兼容性进行考察，发现酮类结构、CN、F均能兼容反应条件。对于4-氯碘苯这类结构，反应倾向于发生在碘上；对于4-氯苯乙烯，并没有活化烯烃的官能团化产物生成。最后，作者对芳香杂环卤代物进行底物考察，一些缺电性杂环及苯并杂环均能兼容反应条件。重要的是，烯基溴、烯基OTf、烯基碘及“N-OBz”等亲电结构也能参与到反应中。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者针对反应机理进行了初步研究，猜测反应形成了烷基锌物种，并经后续单电子转移过程得到目标产物，但并不排除Ni催化的迁移插入反应机理。

小结：Timothy R. Newhouse课题组首次报道了Ni催化的非活性烯烃的双官能团化反应，反应经非稳定的烯醇引发，可用于许多双环化合物的高效合成，为化合物的复杂化合成提供了一种启发性的方法。