晚期宫颈癌免疫联合靶向治疗喜获突破性进展

来源：中国医学论坛报

10月15日，由中山大学肿瘤防治中心妇科黄欣教授和蓝春燕教授牵头的CLAP研究：卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期宫颈癌患者：一项多中心、开放性、II期单臂临床试验Camrelizumab plus apatinib in patients with advanced cervical cancer (CLAP): a multicenter, open-label, single-arm, phase 2 trial结果荣登国际顶级杂志《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，JCO，2019 年影响因子IF 32.956）。

打破僵局，攻克难题

宫颈癌的发病率和死亡率位居全球女性恶性肿瘤第4位，妇科恶性肿瘤第1位，85%的发病和90%的死亡都发生在发展中国家，宫颈癌是我国最常见的妇科恶性肿瘤，每年新发病例达13.15万，死亡人数5.3万。早期宫颈癌可开展手术、放疗等，约90%的患者5年生存率可达90%；然而10%的早期患者以及28%~64%的中晚期患者，最终会出现复发或转移，这成为当下宫颈癌研究领域的棘手问题。一线化疗如紫杉醇联合卡铂/顺铂+贝伐珠单抗方案治疗后，患者的中位总生存期（OS）平均约13个月。当患者病情恶化进展，再次治疗的疗效更差。目前，二线治疗包括贝伐珠单抗、拓扑替康等，单药有效率仅15%~20%，无进展生存期（PFS）为2~5个月。因此，如何延长晚期及复发宫颈癌的生存期是国内外妇瘤专家亟待解决的重点难点问题。

免疫治疗是继手术、放疗和化疗之后国际公认的肿瘤最新治疗方法，其在肺癌、肝癌、食管癌、淋巴瘤等瘤种中突破性的疗效为肿瘤治疗打开了“另一扇窗”，免疫检查点抑制剂PD-1单抗在宫颈癌治疗中的探索也一直在进行着。KEYNOTE- 028研究显示，帕博利珠单抗单药治疗PD-L1阳性宫颈癌患者，客观有效率（ORR）为17%，中位PFS为2个月，中位有效持续时间（DOR）为5.4个月。另一项KEYNOTE-158研究的ORR与KEYNOTE-028结果相似，但是所有缓解的患者均为PD-L1阳性患者，在PD-L1阴性患者均无效，因此，PD-1单抗单药的临床疗效远未达到广大患者及医生的要求，亟需寻找新的免疫治疗新方案，这也是国内外肿瘤免疫治疗领域的研究热点内容。本项研究的研究者敏锐地发现，国产口服小分子抗血管生成新药阿帕替尼对多种肿瘤有效，并且相关研究表明该药与PD-1单抗有协同作用，因此，联合应用阿帕替尼和PD-1单抗是可行有效的研究方向。

已有基础研究显示，免疫治疗药物联合抗血管生成靶向药物在部分实体瘤中可取得良好的临床治疗效果，如恒瑞公司生产的卡瑞利珠单抗联合小分子抗血管生成靶向药物阿帕替尼在肺癌、肝癌、乳腺癌等取得了较好的疗效。二者联合应用可以诱导肿瘤血管的正常化，从而增强免疫治疗的疗效。

继往开来，未来可期

基于以上，针对晚期及复发宫颈癌患者的难治性问题，黄欣、蓝春燕教授团队于2019年1月启动了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期宫颈癌的II期研究。研究入组了45例转移性、复发性或持续性宫颈癌患者，其中57.8%的患者既往接受过二线及二线以上化疗。入组患者接受每2周1次200 mg卡瑞利珠单抗联合每日1次250 mg阿帕替尼治疗，直至疾病进展或不可耐受。研究的主要终点是研究者评估的ORR，次要终点包括PFS、OS、DOR、疾病控制率（DCR）和安全性。

研究结果显示，中位随访时间为11.3个月，意向治疗分析(ITT)人群ORR为55.6%（95% CI，40.0%-70.4%），其中2例患者获得完全缓解（CR）、23例患者获得部分缓解（PR），中位PFS为8.8个月（95% CI，5.6个月-未达到），DOR和OS尚未达到。目前，该研究仍在持续随访中。

在45例安全性评估人群中，43 例(95.6%) 患者至少经历过一次治疗相关不良事件（TRAE），且TRAE以1-2级为主。3-4级TRAE包括高血压（11/45，24.4%）、贫血 (9/45，20%)、γ-谷氨酰转移酶增加(7/45，15.6%)、乏力(7/45，15.6%)、中性粒细胞减少(3/45，6.7%)和血小板下降（3/45，6.7%）。免疫治疗相关AE也以1-2级为主，其中，甲状腺功能减退和反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）发生率分别为22.2%和8.9%。

值得关注的是，此项研究中无论PD-L1阳性还是阴性的患者，ORR结果差异无统计学意义。在KEYNOTE-158研究中，PD-L1阴性的患者ORR值为0；而在本研究10例PD-L1阴性患者中，高达50%的患者治疗有效。PD-L1阴性的患者中位PFS为5.2个月，PD-L1阳性患者的中位PFS尚未达到。这表明免疫联合靶向治疗是相当有效的治疗手段，疗效优于PD-1单抗或阿帕替尼单药治疗，这一结论为PD-L1阴性患者带来福音。

黄欣、蓝春燕教授团队的突破性研究成果，在国际上首次证明了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼是治疗晚期/复发宫颈癌的有效、安全的去化疗方案，研究结果令人鼓舞。早在2020年3月，本临床研究的初步报道就入选了妇瘤界最负盛名的美国妇科肿瘤学术年会（SGO）的口头报告。研究最终结果在线发表于国际权威杂志Journal of clinical oncology（JCO，IF：32.956），充分说明该研究结果已获得国际同道的高度认可，同时也开创了国产原研新药卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期/复发宫颈癌的先河，更加充分展现了中国学者、中国方案、中国原研药物的出色成绩，为中国妇瘤治疗领域赢得了荣誉，有望改变晚期/复发宫颈癌的治疗现状，具有非常重要的临床实践指导意义。