金属有机接力催化高效构筑DOBCO骨架

来源：X一MOL资讯

6,8-DOBCO作为核心骨架广泛存在于昆虫信息素和众多其它的天然产物中，它们大都具有良好的生物活性和药物潜力。但由于其独特的桥环缩酮结构，通过化学合成的手段构建该骨架是一个具有挑战性的工作。之前报道的构建该骨架的方法通常需要繁琐的多步合成，且立体选择性不能很好地控制，获得的产物官能团丰富性和可变性有限（J. Org. Chem., 2016, 81, 2203）。因此，开发合成6,8-DOBCO衍生物的高效策略具有重要意义。近日，成都大学四川抗菌素工业研究所的李俊龙/李青竹课题组利用碳酸乙烯亚乙酯（VECs）在钯/磷酸或者钯/卤键接力催化下，与氨基烯酮的多步串联反应，实现了对6,8-DOBCO类衍生物的高效构筑。

近年来，VECs在有机合成中表现出独特的反应多样性（Adv. Organomet. Chem., 2019, 71, 175），其在金属钯的催化下脱羧后能发生以下三种类型的反应：（1）在C3位或C5位的烯丙基化反应；（2）形成两性离子中间体，实现[3 + n]或[5 + n]的环化反应；（3）形成二烯醇中间体，进行极性反转的反应。不难发现在以往的报道中，VECs的反应位点较为局限，一些具有转化潜力的官能团，如烯烃和羟基，并未得到有效地开发利用。在该工作中，作者利用钯和有机小分子接力催化的策略，充分地利用VECs上的潜在反应位点，高效合成了一系列6,8-DOBCO类衍生物，并且丰富了VECs的反应位点的多样性。

Scheme 1. Synthesis of 6,8-DOBCOs from VECs.

接力催化可以高效实现在一步反应中构建多个化学键，将多步反应减少为一步反应，提高了反应的效率与步骤经济性。但是，接力催化对于反应体系中各组分的兼容性往往要求较高。在该工作中，作者对反应体系的兼容性进行了大量的条件筛选和优化，重点考察了一系列的质子酸和路易斯酸作为共催化剂与金属钯在该反应中的兼容性和催化效率。最终分别以钯/磷酸或者钯/卤键接力催化体系下，高效简洁地构建了两种不同类型的6,8-DOBCO类衍生物3和5。

Scheme 2. Two different catalytic systems 

基于实验结果以及之前的相关报道，作者对反应的机理进行了初步的探索，提出了以下可能的反应机理。通过钯的催化脱羧，VEC 1a与钯形成两性离子烯丙基钯中间体I，中间体I可以互变异构到更具亲电性质的环钯物种II，进而与γ-氨基烯酮2a完成氮杂的烯丙基化，得到化合物10。化合物10在加热条件下通过分子内Diels-Alder环化反应得到化合物11。最后，在磷酸的催化下，化合物11完成分子内的缩酮化，得到目标产物3a。

Scheme 3. Proposed reaction mechanism

总结

该课题组报道了一种利用Pd/磷酸、Pd/卤键的接力催化手段，高效简洁地构建6,8-DOBCO类化合物的策略，该方法具有良好的底物普适性和官能团容忍性，为6,8-DOBCO类药骨架的开发提供了更为有力的合成平台。同时，该催化模式充分利用了VECs上的官能团，并使之在一步反应中构建四个化学键，进一步VECs丰富了的反应位点的多样性，为VEC化学的催化转化提供了新的研究思路。