王卫庆/李俊桦完成小檗碱联合益生菌治疗初发2型糖尿病患者的干预研究实验学术资讯

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肠道微生物是2型糖尿病的一个潜在治疗靶点，但到目前为止并无有效的干预策略。上海国家内分泌代谢病临床医学中心上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科王卫庆教授团队设计并开展了PREMOTE研究（the Probiotics and BBR on the Efficacy and Change of Gut Microbiota in Patients with Newly Diagnosed Type 2 Diabetes，小檗碱联合益生菌治疗初发2型糖尿病患者的多中心前瞻性干预研究）并与深圳华大生命科学研究院李俊桦团队完成宏基因组及比较基因组分析。

近日，Nature Communications在线发表了王卫庆团队的联合研究成果：Gut microbiome-related effects of berberine and probiotics on type 2 diabetes (the PREMOTE study)。研究探索了益生菌和小檗碱（黄连素）联用的降糖效果，并配合基因组分析检测肠道菌群的改善。

王卫庆教授提出肠道微生态重塑的理念，带领研究团队开展为期3个月的多中心、年龄分层、随机双盲、安慰剂对照的临床干预研究，主要评估益生菌联合小檗碱这一靶向肠道微生态重塑的治疗方案的降糖效果。此项研究首先用庆大霉素部分抑制肠道原生菌群，后将小檗碱（黄连素）与益生菌配方共服以提高益生菌的肠内水平。其中使用的益生菌粉是与交大昂立公司合作研制的特殊益生菌配方合剂ProMetS；该合剂由9株益生菌株组成，包括了课题组前期GUT 研究（Nat Commun 2017）中鉴定的多个与阿卡波糖降糖疗效相关的双歧杆菌和乳杆菌等菌种。

小檗碱由东北制药提供。本研究共随机入组409例初发2型糖尿病患者，在为期一周的庆大霉素清肠后，以1：1：1：1方式随机进入四个不同治疗组。研究结果发现，益生菌联合小檗碱在降低糖化血红蛋白（HbA1c）方面显著优于安慰剂，并较小檗碱更有效降低胰岛素抵抗。

进一步在不同年龄分层亚组分析中发现：老年患者中益生菌能更显著地促进小檗碱降低HbA1c的作用。利用高通量宏基因组测序及生物信息学分析发现了益生菌联合小檗碱治疗可显著改变肠道菌群组分，较小檗碱单用改变更多物种，包括肠道布氏瘤胃球菌。体外实验首次发现该菌的次级胆汁酸转化旺盛。因而益生菌可能通过联合小檗碱降低包括布氏瘤胃球菌在内的肠道共生菌群脱氧胆酸的生成，从而阻断肠道胆汁酸信号，达到增强小檗碱改善糖代谢的效果。

由此，本研究从临床研究结果发现菌群与降糖疗效的关系，结合2型糖尿病肠道菌群的特点，尝试实现肠道微生态重建的临床疗效验证。在以往用小檗碱的“调”，到今天先用庆大霉素“清”，再结合益生菌的“补”，最终提出了有中国特色兼具“清，调，补”的2型糖尿病治疗新方案。当然，长期临床疗效和安全性有待进一步的大样本长时程的研究来证实。

瑞金医院张翼飞主任医生，顾燕云研究员，博士研究生王姝洁，华大生命科学研究院任华慧，钟焕姿为共同第一作者。

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