JMC：基于酮结构的冠状病毒3CLpro共价抑制剂的发现学术资讯

来源：病毒学界

2019年新出现的冠状病毒感染引起的肺炎COVID-19是由SARS-CoV-2引起的，因其与2002年导致严重急性呼吸系统综合症(SARS)的SARS-CoV-1在基因上极为相似而得名。两种SARS冠状病毒基因组编码聚蛋白在特定位点被3C样蛋白酶(3CLpro)裂解，是冠状病毒复制至关重要的翻译后处理步骤。SARS-CoV-1与CoV-2病毒的3CLpro序列在进行蛋白裂解的催化域100%相同。

近日，美国学者于Journal of Medicinal Chemistry发文，报道了可逆和不可逆的基于酮的SARS-CoV-1 3CL pro抑制剂，基于蛋白酶结构通过x射线单晶体鉴定了活性化合物3和4。临床前研究揭示了化合物4（PF-00835231）是具有良好药学性质的SARS-CoV-2 3CLpro抑制剂，有望进一步研究用以治疗COVID-19。

文章探索了冠状病毒3CLpro的肽类抑制剂，发现了两类基于酮的共价抑制剂：乙酰氧基酮和羟甲基酮。其中羟甲基酮类化合物4表现出良好的蛋白酶抑制活性和抗病毒活性，此外，化合物4在血浆中具有一定的溶解性和稳定性，在体内和体外的清除能力较低，适合作为抗冠状病毒药物的进一步研究。该化合物的蛋白酶抑制活性也促进了其临床前研究。

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