Nat Metab综述：父母锻炼可减少子女罹患肥胖症和II型糖尿病的风险

来源：BioArt

II型糖尿病（type 2 diabetes）不但给个人健康带来的影响，其患病率也已给医疗保健系统，公共卫生和全球经济带来了巨大压力。据估计，2019年全球II型糖尿病患病率约为9.3％，即4.63亿人，而这个数字将会在2045年增加至6.93亿。肥胖是II型糖尿病的主要危险因素，且两种疾病在病因、结局及治疗方案上有许多重叠之处。肥胖和II型糖尿病的发病率随着年龄增长而增加，尽管通常认为这些代谢性疾病是可以预防的，但实际上它们往往归因于遗传易感性和环境因素的共同作用。

近年来，肥胖和II型糖尿病的风险模式已确定是由于在产前和产后早期发育的关键窗口期生长和代谢改变。最近新增证据表明父代的代谢状况会影响后代的健康。鉴于育龄夫妇中肥胖和II型糖尿病的发病率正在上升，因此了解如何降低父母将代谢疾病传播给后代的风险非常重要。此外，长期以来运动一直被认为对II型糖尿病患者具有重要的健康益处，定期的体育锻炼可以延迟或预防这种疾病的发生。尽管运动对缓解个体罹患II型糖尿病风险的作用机制已进行广泛的研究，但针对于了解父母运动对后代健康影响的工作还屈指可数。

近日，来自哈佛医学院Joslin糖尿病中心的Laurie J. Goodyear课题组于Nature Metabolism杂志上发表一篇题为 Effects of maternal and paternal exercise on offspring metabolism 的综述，作者主要以啮齿动物为模型，通过回顾育龄父母的营养和运动状况在对抗子代成年后代谢功能障碍，尤其是后代葡萄糖稳态和对代谢组织适应性异常的现有文献，讨论胎盘和精子在介导父母运动对后代代谢影响中的作用以及潜在机制，提出育龄父母定期运动可能会终止代谢风险世代相传的恶性循环这一观点。

1

孕期母代的营养和运动状况对子代健康的影响

1）人类相关研究

在怀孕期间，宫内环境的损害（例如产妇营养不良、营养过剩和肥胖症）是导致肥胖症和后代II型糖尿病发展的主要因素。目前在西方国家，孕妇中肥胖症的患病率约为30％，约40％的妇女在怀孕期间出现体重过度增加。相反，在贫穷地区，例如南亚，中亚和东南亚以及撒哈拉以南非洲，孕产妇体重偏低和孕产妇营养不良的比例在15％至20％之间。上述两种极端情况均会给母体带来风险，引起后代出现一系列并发症，并可能导致终生后果。

有研究表明，母体在怀孕期间营养不良会引起后代葡萄糖耐量降低，且更容易出现肥胖和糖尿病。而母体肥胖与后代的许多健康后果有关，例如婴儿先天畸形风险增加，儿童早期体重指数（BMI）增加，成年患糖尿病的风险增加等。因此，孕产妇不良的营养状况会影响宫内环境，并导致后代出现终生存在的代谢问题。

鉴于运动是肥胖症和糖尿病等疾病最有效且最常用的干预措施之一，因此这一措施在预防代谢功能障碍的代际遗传方面可能同样有效。对肥胖妇女的研究发现，怀孕期间减少久坐行为可以降低婴儿的肥胖率。最近一项研究报告提出，怀孕期间将有氧运动与健康饮食相结合，可降低出生后48小时新生儿的皮下脂肪。由于人类寿命的长度限制，且II型糖尿病和其他代谢性疾病的发作通常发生在成年，难以跟踪随访后代以调查孕产妇运动对后代成年后代谢的影响，因此人类这类研究尚集中于婴幼儿时期。相反，啮齿动物模型相对于人类而言具有较短生命线（约2岁vs 80岁），已被广泛用于这类研究。

2）啮齿动物相关研究

与人类研究类似，已证明动物模型中母体营养不良，营养过剩和肥胖严重影响后代代谢功能。例如，对C57BL/6小鼠，Sprague-Dawley大鼠和Wistar大鼠的研究表明，母体高脂喂养导致成年后代胰腺功能障碍，伴发肥胖增加和糖耐量降低的症状。多项研究表明，孕鼠（定义为F0）进行自愿转轮跑步（voluntary wheel running, VWR）运动对雄性和雌性后代（定义为F1）的代谢功能具有深远影响，包括成年雄性和雌性后代对葡萄糖的耐受性更高，胰岛素敏感性增加以及胰岛素浓度降低等。值得注意的是，C57BL/6小鼠，ICR小鼠和Sprague-Dawley大鼠母体运动对后代代谢健康的影响在非常年轻的动物中并未观察到，但存在于成年后代中。

一些研究表明对母体运动的反应，雄性后代比雌性后代表现出更大的葡萄糖耐量改善。此外，当“久坐”母代在怀孕期间进食高脂饲料时，成年雄性和雌性后代均表现出葡萄糖耐量降低，而当高脂喂养的母代同时进行VWR锻炼时，尽管高脂饲料会对母乳产生不利影响，但其子代的葡萄糖耐量却比“久坐”母代明显增高。总之，这些研究表明母代运动可以改善成年后代的代谢功能，同时也可以抵消高脂喂养对后代健康的有害影响。

3）潜在机制研究

表观遗传 首先，有研究表明，影响后代表型的机制可能通过表观遗传变化的基因-环境相互作用。众所周知，母体营养过剩和肥胖会通过改变酶的活性或改变表观遗传底物的利用率来影响表观遗传模式，而这些酶参与卵母细胞发育中或子宫内环境添加或去除表观遗传标记的过程。通常，母体营养过剩会增加启动子DNA甲基化水平，从而降低后代组织中靶基因的表达。例如，母代在怀孕期间的高脂饮食会增加C57BL/6后代肝脏中Irs2启动子的甲基化，从而导致后代成年后发生胰岛素抵抗。这种代际效应很可能在肥胖症和糖尿病的总体发病率上升中起因果作用，并导致代谢疾病在几代人间传递的恶性循环。

体重 其次，体重是调节葡萄糖耐量，胰岛素敏感性和整体代谢健康的重要因素。啮齿动物从新生儿期到成年期，已有大量研究调查母代运动对后代体重的影响，然而调查结果却未能得出一致结论，因此很难确定新生儿体重是否是引起成年后代代谢表型改变的重要因素。然而又有研究表明，孕妇运动可以减轻成年后代体重，且随年龄增长这些影响在雄性后代中更为明显。目前，孕妇运动具有性别特异性的原因尚不清楚，推测可能是由于雄性后代在成年后体重增幅较为明显。尽管体重和脂肪减少是母体运动增加后代葡萄糖耐量的机制之一，值得注意的是，作者在研究中发现母代运动的后代相对于纯粹低体重的对照鼠而言对葡萄糖的耐受性更高，这一结果提示后代中至少有一些代谢变化与体重变化无关。

组织适应性 此外，骨骼肌对于葡萄糖的体内稳态至关重要，研究人员检测了后代骨骼肌（胫前肌、腓肠肌、比目鱼肌和趾长伸肌）的葡萄糖摄取。出乎意料地是，母体VWR运动对后代这些组织的葡萄糖摄取均无影响。相比之下，另一课题组对Sprague-Dawley大鼠的研究发现，母体VWR可增加成年后代的趾长伸肌和腓肠肌中葡萄糖的摄取。在C57BL/6小鼠中，母体VWR运动可防止母体高脂饮食诱导后代骨骼肌中Ppargc1α启动子（编码转录共激活因子PGC-1α）的超甲基化。孕妇运动引起的甲基化状态改变与Pgc-1α及其某些靶标（Glut4，Cox4和细胞色素c）的表达降低有关，从而缓解了成年后代中与年龄相关的代谢功能障碍。因此，在未来的研究中，确认孕产妇运动如何诱导骨骼肌的表观遗传学改变，以及这种改变如何对后代生理功能产生下游影响将是重要的。

类似地，由于肝脏是全身葡萄糖动态平衡的主要调节器官，研究人员探索了母代VWR运动对子代肝脏的影响。产妇运动会逆转高脂饮食对肝功能的有害影响，降低子代肝细胞中的葡萄糖生成，并增加子代肝中线粒体生物发生，柠檬酸循环和脂肪酸代谢相关基因的表达。有研究表明在怀孕期间孕鼠进行VWR运动可以保护成年雄性后代免受肝脂肪变性的影响。孕妇进行VWR锻炼可以防止高脂饮食对后代胰腺的某些负面影响。C57BL/6小鼠怀孕期间的运动已显示可改善后代的棕色脂肪和米色脂肪功能，从而减少高脂饮食诱导的肥胖和代谢功能障碍的发展。另一个相关的有益影响可能是棕色脂肪组织有助于能量消耗，可能抵消啮齿动物和人类的体重增加。

除了上述直接参与葡萄糖代谢的组织以外，据报道其他组织也受到孕产妇运动的调节。例如，可预防心脏肥大和功能异常，可降低后代先天性心脏病的发生率，防止成年后代发生神经变性等。总之，这些数据提示孕期母体运动有益于后代多种组织功能，尽管尚未有完善机制阐明这一作用，但的确有助于整体改善后代代谢健康。

胎盘 胎盘是连系发育中的胎儿与母体环境的中央器官，收集产后胎盘可检测其对孕妇运动的反应。在一项负重有氧运动的研究中，经运动训练的孕妇相对于未经训练的孕妇而言，妊娠中期的胎盘生长速度更快，并且胎盘功能的形态学指标也更高。怀孕期间的运动不仅影响胎盘结构，而且影响胎盘基因表达，这对于向胎儿充分营养输送和最佳胎盘生长至关重要，例如内皮一氧化氮合酶，氨基酸转运蛋白SNAT2和脂肪酸转运蛋白FATP4等。尽管存在实验限制，但这些结果表明，胎盘可以在怀孕期间对运动和身体活动产生反应，而运动干预可以降低发育障碍的风险。

啮齿类动物研究为孕妇在正常和高脂饮食条件下的运动对胎盘的多种作用提供了重要的见解。孕妇高脂饮食会干扰胎盘的生理特征，包括胎盘大小，厚度和细胞群组成。在孕妇高脂饮食下观察到了编码胎盘蛋白，生长因子VEGF，VEGF受体1和转录因子HIF1-α等蛋白质的胎盘血管形成相关基因的表达降低，但在孕妇运动后可以恢复。这些数据表明，孕妇运动可稳定由孕妇高脂饮食导致的胎盘形态变化，从而防止胎盘功能紊乱。

此外，几项啮齿动物研究报告提出，孕妇运动会影响胎盘中的几种调节生长和代谢过程的信号通路。例如，逆转高脂肪饮食诱导的激酶AMPK和ERK，以及信号转导接头IRS1的下调；诱导参与转录调控的许多蛋白质的磷酸化，包括4E-BP1，rpS6和mTOR，以及转录因子STAT3的去磷酸化等。总的来说，这些研究结果表明，胎盘是一种运动敏感的器官，母体运动通过使胎盘形态，基因表达和信号转导的变化正常化，从而抵消母体高脂饮食对子代代谢功能的有害影响，

其他因素 最近有研究报道，母乳中的3'-唾液乳糖（3′-sialyllactose, 3'-SL）是C57BL/6小鼠后代健康的重要介质。3'-SL基因敲除小鼠的母体即使孕期运动也不能改善子代的葡萄糖代谢或心脏功能，而运动的野生型小鼠对运动的3'-SL基因敲除小鼠的子代进行交叉哺乳可部分恢复先前丢失的功能。尽管尚不清楚母体运动通过何种机制改变母乳的成分以及3'-SL如何介导影响子代代谢功能，但孕妇运动对泌乳的影响是一个潜在的重要课题，应予以扩展并最终转化为人类。

图1 F0代啮齿类动物运动训练的影响示意图

2

父代的营养和运动状况对子代健康的影响

1）研究证据

尽管大多数研究都集中在母代对子代的影响，但目前有强有力的证据表明，父代在子代的代谢功能中也发挥重要作用。首先，在成年男性中，肥胖会损害精子数量和运动能力，并降低活产率。在某些啮齿动物模型中，可以通过体外受精观察由父代饮食引起的后代代谢表型改变。此外，鲜有研究调查父代运动对后代代谢健康的影响。在高脂饮食C57BL/6小鼠中，已经发现通过9周的父代游泳训练可以改善16周龄雄性和雌性后代的葡萄糖代谢，且高脂饮食的父代通过运动可以降低后代的总脂肪和血浆游离脂肪酸，并增加肌肉含量以及改善胰腺功能。

2）潜在机制

父代的饮食和运动都被认为是影响精子形态，生理和表观遗传的重要因素，然而这种代际遗传的基础机制目前尚不明确，目前存在以下可能解释：

精子生理功能 人体研究表明，精子形态参数的异常（例如精子浓度、活力和运动性）与年龄，BMI和饮食等因素有关。BMI与男性生殖潜能之间呈负相关，父代肥胖已显示出降低的精子活力和线粒体活性，并增加精子内活性氧种类和精子DNA损伤。啮齿动物模型已被广泛用于研究因饮食引起的肥胖和运动而引起精子修饰的潜在机制。在小鼠中，父代的高脂饮食会降低受精过程中精子的功能，囊胚发育和着床以及产产崽数。高脂喂养的父代经游泳训练8周可提高精子活力，稳定精子尾部形态，降低氧化应激指标，减少精子DNA损伤并提高精子获能能力。

miRNAs和tsRNAs 父代状态可以改变多种类型的精子小非编码RNA（sperm small non-coding RNAs, sncRNAs），从而影响子代的代谢健康。miRNAs是一类内源性sncRNAs，通过互补碱基配对与特定信使RNA相互作用，在转录后基因表达中发挥作用。精子中的miRNA通过在受精前直接修饰精子或充当受精后过程的修饰剂，担任子代表观遗传程序的载体。父代饮食和运动干预已被证实可以恢复一些由高脂饮食改变的miRNA类型，而在整个研究中，仅发现miR-465a3p和miR-21的变化是一致的，因此提示它们可能是桥接饮食和运动相互作用的有力调节剂。此外，需要进一步评估精子miRNA的预测mRNA靶标，这些精子miRNA的类型和丰度会因父代饮食和运动而改变，以解释父代miRNA如何参与调节后代发育程序和代谢功能。

另一种是源自tRNA的小RNA（Transfer-RNA-derived small RNAs, tsRNAs），主要包含两类tRNA片段：一半的tRNA和源自tRNA的片段（tRNA-derived fragments, tRFs）。这些分子衍生自成熟的tRNA或前体tRNA，是涉及基因表达和转录后调控的非编码RNA。父代高脂饮食和运动已显示可改变啮齿动物精子中几种tsRNA的丰度。例如，与久坐的人相比，对正常喂养的父代进行运动训练显着减少了多种类型的tsRNAs。饮食诱导的高含量片段tRF-Gly-GCC，tRF-Gly-CCC和tRF-His-GTG可以通过运动训练被抑制到基线水平等。

DNA甲基化 尽管大多数基因组DNA在配子发生和胚胎着床前都被去甲基化，但是有些区域逃脱了这一过程。此外，存在于精子中的miRNA还可靶向DNA甲基化-脱甲基化循环中涉及的酶，因此导致从头DNA甲基化，这可能会改变胚胎的发育。直接抑制mRNA表达的启动子区域的DNA甲基化，会导致与胰岛素信号通路，肌肉和脂肪组织的胰岛素敏感性相关的各种代谢基因，以及与体重调节有关的印迹基因（imprinted genes）均发生改变。虽然这些数据远非定论，但却支持父代暴露于某一因素（例如运动）会影响精子甲基化组并最终影响其后代表型。

尽管确切的作用机理尚不清楚，并且不同课题组得出的结论尚缺乏共识，但精子中的miRNAs，tsRNAs和DNA甲基化对父代的运动训练确实被证明有反应，并有可能定义后代代谢健康的轨迹。

3

讨论

目前基于啮齿动物模型的研究清楚地表明，父母运动对后代的代谢健康有重要影响。鉴于新出现的数据表明孕产妇的环境暴露会影响F2代，因此确定孕产妇运动对后代的影响将非常有价值。当然，还需要进一步挖掘能够全面描述父母运动对后代代谢有益作用的主要机制。为了最终解决肥胖和II型糖尿病的全球流行，研究必须包括考虑啮齿动物模型与人类应用之间的关系。啮齿动物与人类生理学之间的内在差异为模拟人类和动物研究增设了另一组障碍。然而，在怀孕的啮齿动物和人类中已发现共同的血清蛋白或代谢产物，可以用作评估运动效果的预测因素。妊娠期同时为母代和子代的短期/长期健康受益提供了机会，根据当前的研究结果和未来展望，父母代的体育锻炼可能将会成为抵抗肥胖和II型糖尿病的主要手段，终止代谢风险世代相传的恶性循环。