Nature：母亲感知孩子“求救信号”并作出“施救行为”的机制研究

来源：BioArt

母亲往往会对婴儿的哭声极其敏感并能作出快速反应，这一现象在小鼠中也是一样。然而，未育母鼠（pup-naive virgin females）似乎对幼崽“求救呼叫（distress calls）”无动于衷，但当与生育母鼠及其幼崽同窝饲养后，将幼崽拿离巢穴，未育母鼠可以和生育母鼠同样作出“施救（retrieval）”行为，即可将离巢的幼崽带回巢中，可以看出这一行为的经验依赖性【1】。如同所有的声音交流一样，求救呼叫在个体内部及个体之间都是可变的，这就需要看护者对各种声学特征进行概括以准确应对幼崽发出的不同类型的求救信号（如饥饿，寒冷等）。然而，尚不清楚母亲对幼崽呼叫反应的发生机制。

近日，来自纽约大学医学院的Robert C. Froemke课题组在Nature杂志上发表了一篇题为“Innate and plastic mechanisms for maternal behaviour in auditory cortex”的文章，作者在这项研究中提出小鼠母性行为的发作是由内在机制与听觉皮层（auditory cortex）中依赖经验的可塑性之间的相互作用共同引发。

幼崽的发声时间结构如音节重复率（syllable repetition rate），是具有类别意义的信息，对于引起母亲关注至关重要【2】。作者首先检测并记录了在幼崽求救呼叫中观察到的各种音节间间隔（inter-syllable intervals, ISIs）的可能性，并选择中位数附近的ISIs（175±25ms）作为求救呼叫的“原型（prototypes）”，同时通过增加或减少音节之间的时间间隔作为声音变型（morphs）以生成声音文库。随后，作者即设计一种行为实验，通过对麻醉幼崽进行呼叫原型和变型的配音，检测母鼠作出施救反应的情况（见下图1）。结果显示ISIs在75ms至375ms之间的呼叫可以高概率引起母鼠的施救行为，表明频域特征（spectro-temporal features）对于鉴别声音类型的必要性。

图1，母鼠对幼崽的施救行为与求救呼叫的ISIs的相关性

这一课题组在先前研究中已经报道小鼠左侧而非右侧听觉皮层在影响母鼠施救行为中的重要性【3】，作者通过对有无经验的未育母鼠左侧听觉皮层的2/3层兴奋性神经元进行了双光子Ca2+成像（two-photon Ca2+ imaging）。相对于无经验母鼠而言，有经验母鼠对原型有反应的神经元在ISIs为75ms至375ms之间的所有变型均表现出强烈的响应。在随后的实验中作者进一步检测兴奋性神经元、抑制性神经元和中间神经元在ISIs 75ms至975ms之间的反应情况，并表示与幼崽同窝的经历会维持有经验小鼠在不同的ISIs兴奋性和抑制性调节的相对平衡（有经验小鼠中兴奋性神经元和抑制性神经元变化基本一致，而在无经验小鼠中两种神经元的变化差异明显）。

接下来，为了更细致地观察突触水平的变化，作者对异氟烷麻醉的雌性小鼠的第2/3层左侧听觉皮层神经元进行全细胞电压钳记录（whole-cell voltage-clamp recordings）。数据表明，有经验母鼠的原型和变型诱发的兴奋性突触后电流（excitatory postsynaptic currents, EPSCs）大小相似，且与ISIs时间呈负相关；然而在无经验小鼠中，变型诱发的EPSCs弱于原型诱发的EPSCs，且与ISIs没有相关性。

那么，与幼崽同窝的经历是如何引起这些变化的，或者是否可以通过人为操纵在同窝期间听到的幼崽呼叫来更改这些变化呢？为此，作者将未育母鼠与幼崽及其生母置于同窝，未育母鼠会听到来自幼崽的呼叫（下文简称为CH, co-housed）或者扬声器播放的变型形式（ISI为575ms，下文简称为CH+575），并评估这些未育母鼠对幼崽的施救反应。与具有标准同窝经验（CH）的母鼠相比，接受CH+575变型形式的母鼠中响应神经元被更广泛的调整至75ms至575ms ISIs（见图2a-c）。与此同时，在播放CH+575变型形式时对左侧听觉神经皮层（ACtx）进行光抑制作用，可以选择性地阻断对CH+575的学习而对原型形式的反应无影响（见图2d）。

图2，同窝期间听觉皮层的重新调节需要催产素能系统

先前的研究已经指出催产素（oxytocin）是一种与母体行为和皮层可塑性相关的神经肽【3】。在这一研究的最后，作者将氯视紫红质蛋白（eNpHR3.0）表达于与幼崽及其母鼠同窝的未育母鼠的催产素神经元中，并且在CH+575时通过光抑制催产素神经元。作者发现，光抑制引起未育母鼠对幼崽的施救行为存在明显缺陷，且这些缺陷与听觉皮层响应神经元异常狭窄的时间调谐相关（见图2e-f）。这些证据表明，中央催产素系统在整个同窝过程中都被长期激活，即使是短暂的干扰也会破坏皮层的可塑性调节以及施救学习。总的来说，这项研究提出母鼠对幼崽求救呼叫的施救行为是由内在机制和听觉皮层中依赖经验的可塑性调节之间的相互作用引起的，先天敏感性和后天学习过程之间的协同作用对于在复杂环境中快速，高效和灵活地学习至关重要。

原文链接

https://doi.org/10.1038/s41586-020-2807-6

参考文献

1，Ehret, G., Koch, M., Haack, B. & Markl, H. Sexand parental experience determine the onset of an instinctive behavior in mice.Naturwissenschaften 74, 47 (1987).

2，Ehret, G. Infant rodent ultrasounds — a gate to theunderstanding of sound communication. Behav. Genet. 35, 19–29 (2005)

3，Marlin, B. J., Mitre, M., D’amour, J. A., Chao, M.V. & Froemke, R. C. Oxytocin enables maternal behaviour by balancingcortical inhibition. Nature 520, 499–504 (2015).