王纵横博士等揭示卵细胞线粒体DNA大量复制的调控机制

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真核生物的线粒体是为细胞新陈代谢提供能量的重要细胞器。线粒体含有其独立的基因组（mtDNA）。尽管mtDNA只编码37个基因，其所有的表达产物都参与形成线粒体电子传递连复合物（mitochondrial electron transport chain complexes，ETC），从而将营养物质分解后产生的电子传递给氧分子形成水并产生能量分子ATP。在动物体内，由于不同组织的能量需求和代谢各有不同，其细胞内线粒体的活性和mtDNA的数量也有相应的差别。尽管参与mtDNA复制和转录的最基本的蛋白已被研究，但是细胞如何根据需求调节线粒体的活性和mtDNA的数量的分子机理尚未被阐明。

最典型的mtDNA调控的例子存在于动物卵的形成。与细胞核基因组的双亲遗传不同，mtDNA仅仅由母系遗传【1】。为了供应胚胎的前期发育，雌性动物产生的卵细胞通常要比其祖细胞（progenitor cell）大近百倍，而线mtDNA的数量更是由每个祖细胞的几百个拷贝增加到卵细胞中的几十万个拷贝。如果卵细胞未能获得足够数量的mtDNA，未来的胚胎将死亡。科学家在母果蝇卵巢中发现，从生殖干细胞（germline stem cell）到分裂细胞（dividing cyst）的发育阶段，mtDNA的复制程度极低。然而，当表皮细胞包围生殖细胞进而开始卵囊（egg chamber）发育时，mtDNA开始大量复制，而且，高度依赖于线粒体ETC复合物的活性或称线粒体呼吸作用【2】。

胰岛素和胰岛素类肽（Insulin-like peptide, ILP）信号通路参与细胞能量代谢。在果蝇卵发育后期，胰岛素信号通路活性的降低关闭了线粒体呼吸作用，从而有利于在卵细胞中积累营养物质【3】。由于生殖干细胞并不利用有氧呼吸产生ATP，胰岛素信号通路被认为是在新形成的卵囊中激活线粒体呼吸的候选发育信号之一。

2019年10月15日，美国国立卫生研究院的Hong Xu团队（第一作者王纵横博士）在eLife上发表题为Electron transport chain biogenesis activated by a JNK-insulin-Myc relay primes mitochondrial inheritance in Drosophila的研究论文。该研究以果蝇为模式生物阐述了卵细胞在发育过程中对线粒体呼吸和mtDNA复制调控的分子机理。研究人员发现线粒体ETC复合物的活性和mtDNA的复制由转录因子Myc在转录水平上进行调控。而胰岛素信号通路的活性控制Myc蛋白的稳定性。 

研究发现生殖细胞内Myc蛋白的表达模式与ETC复合物活性变化及mtDNA复制的发育阶段相同。通过对正常和Myc突变果蝇进行RNA测序并对其结果进行对比分析，发现Myc调控的RNA涵盖了线粒体ETC复合物，mtDNA复制和转录，线粒体内蛋白翻译和线粒体蛋白运入等。而胰岛素通路能调控Myc蛋白的稳定性，Myc蛋白活性从卵囊形成开始显著提高。通常，昆虫细胞内胰岛素通路的活性与细胞外胰岛素类肽的浓度呈正相关；但在生殖细胞中通路活性是由胰岛素受体的表达量决定。进一步实验发现Myc控制胰岛素受体的表达，并与胰岛素通路形成正反馈回路。而正反馈回路的起始依赖于在新形成卵囊细胞中的JNK通路的短暂激活。该发育调控机制将mtDNA的生物合成与卵细胞的生长紧密连接。保障了在卵成熟后有足够的线粒体和mtDNA来供应胚胎早期发育所需的能量。

原文链接：

https://doi.org/10.7554/eLife.49309.001

参考文献

1. Wallace DC. Mitochondria as chi. Genetics. 2008;179:727–735.

2. Hill JH, Chen Z, Xu H. Selective propagation of functional mitochondrial DNA during oogenesis restricts the transmission of a deleterious mitochondrial variant. Nature Genetics. 2014;46:389–392.

3. Sieber MH, Thomsen MB, Spradling AC. Electron transport chain remodeling by GSK3 during oogenesis connects nutrient state to reproduction. Cell. 2016;164:420–432.