让造血干细胞“返老还童的秘密”藏在线粒体里

来源：BioArt

造血干细胞（Hematopoietic stem cells， HSCs）是一群数量稀少的驻留在骨髓中的细胞，具有强大的自我更新能力，能够终生补充血液系统的所有细胞【1】。然而，即使是表型均一的HSCs，在代谢，表观遗传，转录和行为状态上都有很大区别，这被称为HSCs的异质性。在细胞代谢方面，许多研究发现线粒体活性和HSCs状态相关。传统观点认为HSCs的线粒体膜电位（mitochondrial membrane potential，MMP）低【2-5】，而近年的研究却得到了相反的结论，认为HSCs相较于其他血细胞拥有更高的MMP。关于MMP在HSCs中的不一致可能是由检测手段的不同造成的。

线粒体膜电位（MMP）受跨过线粒体内膜的电势和质子梯度影响，被认为可反映线粒体活性和ATP的合成速度。有趣的是HSCs驻留在低氧环境中，主要通过无氧糖酵解获得能量【6-7】。因此，HSCs中的高MMP可能具有除了产生ATP外的其他功能。确实，细胞系研究发现线粒体与细胞核内RNA转录的速度相关【8】，但HSCs的转录活性是否与MMP相关还有待进一步的研究。

随着全球人口的老年化加剧，衰老在干细胞中的功能研究受到了越来越多的关注。造血系统的衰老会导致HSCs的增殖能力减弱，克隆性增加，髓系细胞的分化增多，而淋巴系分化减少，并由此引发许多血液系统的疾病，包括贫血，适应性免疫功能受损和恶性肿瘤等。由于将衰老的HSCs移植到年轻的小鼠体内，也无法改变衰老HSCs的命运，目前普遍认为是衰老HSCs本身的变化，而不是微环境，引起了其功能的变化。

近日，来自瑞典隆德大学的Tariq Enver教授在Cell Stem Cell发表研究“Mitochondrial Potentiation Ameliorates Age-Related Heterogeneity in Hematopoietic Stem Cell Function”，该研究发现线粒体活性与年龄相关的HSCs表现紧密关联，使用小分子药物提高线粒体活性可以增强衰老HSCs的转录活性和移植潜力，具有重要意义。

为研究线粒体活性在HSCs衰老中的功能，研究者分离了6-8周龄小鼠（年轻小鼠）和大于18个月小鼠（衰老小鼠）的HSCs，并检测线粒体膜电位（MMP）在两组细胞中是否有差别。研究显示，年轻小鼠HSCs的MMP显著高于衰老小鼠；并且，MMP与转录活跃程度相关。

那么，调节MMP是否可以逆转衰老小鼠HSCs的衰老表型呢？研究者给衰老小鼠注射mitoquinol (Mito-Q)以增强线粒体活性，发现确实可以将它的转录水平提高到与年轻小鼠相似的程度。更重要的是Mito-Q可以使衰老HSCs发分化更平衡，并提高衰老小鼠HSCs的骨髓移植效率。

总的来说，该研究发现MMP是HSCs异质性的重要来源，可以决定HSCs的转录活性；并且MMP可以被调节，针对线粒体的药物Mito-Q可以提高MMP。该研究对改善和预防衰老带来的HSCs表型影响和提高骨髓移植的效率有重要的临床意义。

参考文献

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3. Rimmele´ , P., Liang, R., Bigarella, C.L., Kocabas, F., Xie, J., Serasinghe, M.N., Chipuk, J., Sadek, H., Zhang, C.C., and Ghaffari, S. (2015). Mitochondrial metabolism in hematopoietic stem cells requires functional FOXO3. EMBO Rep. 16, 1164–1176

4. Sukumar, M., Liu, J., Mehta, G.U., Patel, S.J., Roychoudhuri, R., Crompton, J.G., Klebanoff, C.A., Ji, Y., Li, P., Yu, Z., et al. (2016). Mitochondrial Membrane Potential Identifies Cells with Enhanced Stemness for Cellular Therapy. Cell Metab. 23, 63–76.

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7. Kohli, L., and Passegue´, E. (2014). Surviving change: the metabolic journey of hematopoietic stem cells. Trends Cell Biol. 24, 479–487

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