曹俊越等描绘人类胎儿基因表达与染色质可及性图谱学术资讯

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人体的发育是一个了不起的过程，始于受精卵的分裂，然后经历胚胎的产生和胎儿的发育。目前关于人体发育的分子和细胞学研究主要来自遗传学，模式生物的研究以及细胞系的体外实验，而不是直接研究发育中的人体组织。得益于新技术与新计算方法之间的协同作用和单细胞生物学领域的飞速发展，我们对人体生殖和早期胚胎阶段的细胞种类和动态变化有了深入了解。相比早期发育阶段，胎儿发育伴随着各种器官的生长和成熟，以及几百上千种细胞的扩增和分化。对于这一阶段的研究尤其是单细胞水平的分析更具有挑战性，这主要是由于胎儿的细胞数量和种类在数量级上的快速增加，而传统的低通量单细胞测序技术已经不足以解释生物系统的复杂性。为了解决这个问题，2020年11月13日，来自华盛顿大学Jay Shendure实验室的曹俊越博士（第一作者）在Science上发表了文章A human cell atlas of fetal gene expression，通过研发和优化高通量单细胞测序技术sci-RNA-seq3分析了来自121个人类胎儿器官样本的超过400万个单细胞的基因表达水平。通过一种可以量化细胞类型特异性的计算框架，他们确认了组成人体15个主要器官的77个主要细胞种类以及几百种细胞亚型。他们发现并验证了一些新的细胞种类，并综合分析了主要细胞类型（包括血液，内皮细胞和上皮细胞）的器官特异性。同时这项研究发现肾上腺在胎儿发育中是正常的（尽管是次要的）红细胞生成部位。最后他们将人类胎儿单细胞图谱和小鼠胚胎细胞图谱整合在一起并构建了细胞和基因从胚胎到胎儿发育的动态轨迹。这项研究对于研究各种人体细胞的种类和分化途径，器官的形成，以及理解儿童的各种发育异常和疾病提供了分子和细胞学基础。这片文章的姐妹篇A human cell atlas of fetal chromatin accessibility，同样是来自Shendure实验室的Silvia Domcke, Andrew Hill和Riza Daza研究组研发了一项新的高通量单细胞测序技术sci-ATAC-seq3并用其检测了超过80万个人体胎儿单细胞的染色质可及性（chromatin accessibility）。这项研究发现了超过一百万个染色质可及位点（chromatin accessible sites），其中很多位点只在一些特定细胞中存在。同时这些数据被用于研究基因变异对于染色质状态的影响，以及人类常见疾病关系和细胞种类的关系。重要的是，由于上述两篇文章分析的结果来自同样的人类胎儿样本，他们结合了转录组和染色质可及性的数据，并详细分析了不同人体细胞种类的特异染色质状态和转录因子激活水平，从而系统性的研究了人体细胞产生和形成过程中的决定性因子。上述两篇文章建立了目前已经发表的世界上最大规模的单细胞数据库，并同时囊括了基因表达和染色质可及性的数据。同时，这项研究进一步建立了技术和分析框架从而使单个实验室有能力生成和分析数百万个单细胞的转录组和表观基因组数据。