癌症的早期筛查，“滴血验癌”技术靠谱吗？

癌症的早期诊断可以为患者提供多样化的治疗方案，更重要的是，它直接影响了患者的最终治疗效果和生存质量。有效的早期筛查可以防范于未然，并且可以大幅度减轻患者因为药物治疗而产生的痛苦和经济负担。所以，寻找高效且具有特异性的癌症早期筛查方法，已经成为生物医药界争相研究的一大热点。

2019年年底，日本东芝公司、国立癌症研究中心和东京医科大学联合研发出一项新的癌症筛查技术。这项技术声称“只要一滴血，就可以在两个小时之内完成13种癌症的早期筛查，准确率更是高达99%”，2020年开始启动实证实验。这背后又是怎么一回事呢？

“一滴血”筛查早期癌症的机制与原理

目前，癌症的早期检测方法，有传统的影像学（如CT,内视镜）、病理诊断、以及肿瘤标志物蛋白（甲胎蛋白,癌胚抗原）又或者新兴的基因检测（KRAS,BRAC,EGFR）等。然而，这些检测方法除了发生假阳性或者假阴性的几率偏高之外，也会对患者的身体造成痛苦或带来经济负担。造成检测结果精度不足的主要原因在于，这些检测方法的敏感性往往更依赖于相对成熟的癌细胞，因此很难达到高精度早期筛查的目的。

相比较而言，此次日本公开的“一滴血”检验装置的核心是一种新研发的电化学基因芯片，它可以同时扩增不同的小片段RNA（microRNA，又称微核苷核酸）并通过荧光基团对其进行识别。

图片来源：（https://www.toshiba.co.jp/rdc/detail/1911_06.htm）

最新研究表明，一些microRNA在不同来源的癌组织细胞里具有特异性高表达的特点。这些microRNA可以作为配体与细胞膜表面的受体特异结合、干扰细胞内的正常的信号通路，造成异常蛋白质的大量产生和抗癌蛋白的显著减少。一些microRNA甚至可以通过扰乱正常基因的甲基化修饰进而使一些重要基因的表达发生异常，引起细胞癌变。正因如此，microRNA在癌症发展早期，但尚未形成病灶之前，会过量表达并释放到体液当中。

通过与蛋白质和外泌体的结合，microRNA在体液当中的稳定性得以大大增强。它还会利用循环系统，扩散到身体各处，促进癌症的发展和转移。所以，通过少量的血液采集，即可达到十三种癌症，包括食道癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌、大肠癌、前列腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肉瘤以及恶性胶质瘤的预判和评估。从而对后续的癌症治疗提供最佳方案。

（图片来源：https://www.toshiba.co.jp/rdc/detail/1911_06.htm）

“一滴血”筛查的利与弊

值得一提的是，日本东芝公司这项最新成果，并非世界首例。2018年美国约翰霍普金斯（Johns Hopkins）大学以及其他机构的研究人员已经发明了通过分析血液样本里的基因突变和肿瘤标志物来检测相对应的癌症。但是无论从检测的准确度（70%），所需的时间（2周）以及费用（约3500人民币）等角度来讲，东芝公司都似乎略胜一筹。

“和其他公司相比，我们的检测技术的优势在于可以对十三种癌症进行早期筛查，并且具有更高的准确性（99%）和效率（2小时），以及更低的价格（约1300人民币）”该项目首席科学家桥本幸二说道。

来源：https://ameblo.jp/kato-antibody/entry-12548651896.html

东芝公司这项突破性的筛查技术，听上去确实振奋人心，尤其这种关乎人类生命健康的新科技。然而，静下心来从客观的角度来看，这项技术是否可以达到真正意义上的造福人类，依旧需要进一步的研究和考证。目前，这项新技术只是停留在被新闻媒体广泛报道的层面，略有商业炒作之嫌，暂时没有专业的学术论文和同行评审对其进行客观阐述和说明。究竟“一滴血”是否可以达到像东芝公司所说的那样，近乎100%的准确率，依旧饱受质疑。

值得注意的是，一项医学检验的准确率往往取决于“特异性（specificity）”和“敏感性（sensitivity）”：特异性越高误诊率越低；敏感性越高漏诊率越低，反之亦然。然而，东芝公司并没有明确提出这两项重要指标的实际数值。

笔者本着对科学的严谨态度和对microRNA究竟能否可以作为有效的癌症标志物的好奇心理，对该项目参与者、日本国立癌症研究中心研究员——松﨑潤太郎博士最近一年的相关论文进行深入调研后发现，除了检测卵巢癌的敏感性和特异性分别达到了99%和100%（1），其他癌症，像前列腺癌、肉瘤等，microRNA的检测敏感性和特异性大部分在80%～95%之间，且有较大波动（2）（3）。乍看一下，数据似乎还是很理想的，可是如果作为癌症诊断的标准，还远远不够。

值得一提的是，相关论文均提到“用于检测使用的样本血清量均在300微升”与所谓的“一滴血”仍有差距。一滴血大约只有50微升，经过一系列血清纯化、提取RNA操作之后，所含的microRNA微乎其微，基本上很难达到学术界要求的单批三次重复试验的数据要求。其次，血液样本不易保存，microRNA作为单链小片段核酸分子易降解。更重要的是，这项技术目前只是通过microRNA的表达水平告诉人们可能“患有十三种癌症”而并不能具体指出是哪一种。

“滴血验癌”的发展前景

笔者认为，东芝公司及类似机构研发的“滴血验癌”筛查技术仍有着不可估量的科学研究价值和市场前景。大量研究已经充分证明，microRNA可以作为新型的肿瘤标志物，其应用价值和特异性相比传统的肿瘤标志物具有更早期，更敏感的优势。然而，“滴血验癌”检测如果想彻底打消科学界对其的质疑，实现“一滴血的救赎”，为癌症的早期筛查领域带来一丝曙光，其未来的路依旧任重而道远。

“路遥知马力”，一项出色的科学成就往往需要各种淬炼，正所谓“千日修以返初心，万日练以达极致”，让我们拭目以待吧。

参考文献：

1. Yokoi A, Matsuzaki J, Yamamoto Y, et al. Integrated extracellular microRNA profiling for ovarian cancer screening[J]. Nature communications, 2018, 9(1): 1-10.

2. Asano N, Matsuzaki J, Ichikawa M, et al. A serum microRNA classifier for the diagnosis of sarcomas of various histological subtypes[J]. Nature communications, 2019, 10(1): 1-10.

3. Urabe F, Matsuzaki J, Yamamoto Y, et al. Large-scale circulating microRNA profiling for the liquid biopsy of prostate cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2019, 25(10): 3016-3025.

作者：张昊【中】 日本大阪大学产业科学研究所 研究员

审稿：陆修远【中】 日本大阪大学免疫前沿研究所 研究员

编辑：Bob