脂联素

脂肪组织（adipose tissue）主要由大量聚集成团的脂肪细胞构成，脂联素(Adiponectin/ADPN) 是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白质。脂联素是一种胰岛素增敏激素(An Insulin-sensitizing Hormone)，能改善小鼠的胰岛素抗性(Insulin resistance)和动脉硬化症；对人体的研究发现，脂联素水平能预示II型糖尿病和冠心病的发展，并在临床试验表现出抗糖尿病、抗动脉粥样和炎症的潜力。

概述研究人员发现了一种调节脂联素的新化合物，从而为研究脂联素功能和胰岛素敏感性机制提出了一种新途径。胰岛素是由胰脏β细胞分泌出来的激素，主要功能是促进血液中的葡萄糖进入肌肉或脂肪组织，提供人体所需的能量。当胰岛素不能发挥作用时，血液中的葡萄糖便无法转化为人体所需的能量，导致血糖升高，糖尿病由此发生。而胰岛素抗阻是指细胞不能有效利用胰岛素甚至对胰岛素的反应不再敏锐，这是造成糖尿病的最主要原因。 科学家们相信游离脂肪酸和某些脂肪所释放的分子是引发胰岛素抗阻现象的罪魁祸首。 Lily Dong和合作者一直在寻找与脂联素受体相关的蜂窝状蛋白质，以期发现调节脂联素激素功能的新靶标。他们鉴别出一种多域蛋白质，它能调节脂联素在脂肪酸氧化和葡萄糖吸收中的功能，并将这种新蛋白质命名为APPL1。他们的研究并进一步表明，在肌肉细胞中，APPL1通过激酶通道来调节脂联素的胰岛素敏感效应。

脂肪因子是由脂肪组织分泌的具有生物活性的细胞因子及激素,与胰岛素抵抗冠状动脉粥样硬化等代谢过程密切相关。其中,脂联素是外周血中含量最高的脂肪因子,在健康人中血浆脂联素水平为5~30μg/mL。脂联素与其受体结合后,通过激活腺苷酸活化蛋白激酶(adenosinemonophos-phate-activatedproteinkinase,AMPK)、p38丝裂原活化蛋白激酶和过氧物酶体增殖物激活受体(peroxidaseproliferationactivatedreceptor,PPAR)等信号分子发挥抗炎、抗糖尿病、抗动脉粥样硬化等多种生物学作用。在动物实验中,脂联素基因敲除小鼠较正常小鼠容易发生严重的免疫排斥反应,注射脂联素后排斥反应明显改善,表明脂联素可以降低小鼠的免疫排斥反应。而Wilk等研究发现，脂联素对抗原激活的效应T细胞有抑制作用,推测脂联素与免疫调节有关。

风湿性疾病泛指影响骨、关节及周围软组织的一组疾病,主要的病理改变有炎症和非炎症性病变。炎症性反应除痛风性关节炎是因尿酸结晶导致外，其余大部分因免疫反应引起。进一步研究显示，脂联素在类风湿关节炎(heumaticarthritis，RA)患者血浆及关节液中表达水平升高,且关节液中脂联素水平与白细胞数呈负相关。在系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus,SLE)患者血清中的表达水平高于正常对照者,且与患者的疾病活动度明显相关。1

生化特性在脂肪细胞分泌的具有生物活性的一类蛋白质因子中脂联素 是脂肪组织基因表达最丰富的蛋白质产物之一，大量存在于血液循环中。在人体内以3-30ug/ml的浓度出现在循环血浆 中。 脂联素又被称作Acrp30、apM1、AdipoQ、GBP28，最初, 脂联素是在人体皮下脂肪组织、血浆和鼠科动物的脂肪细胞 中被发现。人体内的脂联素由244个氨基酸组成，分子量为 30KD.由氨基末端的分泌信号序列( aa 1-18) ，一段特异序列(aa19-41),一组由22个氨基酸组成的胶原重复序列(aa 42-107)，一段球状序列(aa108-244)组成。其中球状区是脂 联素生物活性的关键部位，和TNF-α的结构相似，脂联素与胶 原Ⅷ、X和补体C1q高度同源。 脂联素的单聚体和三聚体是其生物活性形式或受体亲和配基 可以特异性结合骨骼肌或肝脏细胞膜上的G蛋白藕联受体一型或二型脂联素受体，进而调节脂肪酸氧化和糖代谢。1

脂联素及其受体脂联素不仅由脂肪细胞分泌,骨骼肌、内皮细胞、心肌细胞也可分泌;其由染色体3q27的apM1基因编码，该基因由3个外显子和2个内含子组成。脂联素的相对分子质量为30000,与补体C1q结构相似,又称为Arcp30、AdipoQ、apM1、GBP28;同时,它还属于可溶性胶原超家族，与胶原VIII和X、补体C1q和肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)家族具有结构同源性。1

脂联素由脂联素单体组成，脂联素单体连接形成三聚体,4~6个三聚体结合形成高分子结构,其中脂联素单体只存在于脂肪细胞中，形成多聚体后才会被分泌到血浆中。
迄今为止,发现的脂联素受体有3个，分别为脂联素受体1、脂联素受体2、T-钙黏素。其中,Yamau-chi等发现了脂联素的2个受体,分别命名为脂联素受体1和脂联素受体2。脂联素受体具有7次跨膜结构域,但与G蛋白偶联受体家族结构不同，其N端位于膜内,C端位于膜外,可与脂联素受体结合。脂联素受体1主要在骨骼肌细胞表达，是球形脂联素的高亲和受体及全长脂联素的低亲和受体，与腺苷激酶(AMPK)有关;而脂联素受体2主要在肝细胞表达,是全长脂联素和球形脂联素的中等亲和受体，能激活PPAR。T-钙黏素主要在内皮细胞及平滑肌中表达，主要作用是与心脏、肌肉和血管等组织的脂联素结合。Parker-Duffen等发现，T-钙黏素敲除小鼠血液中的脂联素水平较正常小鼠升高4倍,而心脏、血管中的T钙黏素表达减少,经过重组脂联素治疗后,T-钙黏素在细胞表面的表达可以恢复正常水平。由于脂联素与其受体结合后发挥了多种生物学作用，所以任何影响脂联素受体表达的因素均将影响脂联素生物学效应的发挥及其相关性疾病的发生和发展。1

风湿性疾病中的免疫调节作用脂联素影响脂肪和糖类的代谢脂联素作为一种胰岛素超敏化激素(An Insulin–sensitizing Hormone),可以增加促进骨骼肌细胞的脂肪酸氧化和糖吸收，明显加强胰岛素的抑制糖原异生作用，抑制肝脏的糖生成,是机体的脂质代谢和血糖稳态的调控网络中的重要调节因子。在实验性动脉粥样硬化模型中，血浆脂联素水平与甘油三酯和低密度脂蛋白成负相关关系，与高密度脂蛋白成正相关关系。给予脂联素治疗，明显降低血液甘油三酯和低密度脂蛋白含量，增加高密度脂蛋白含量,减轻动脉粥样硬化病变。12

脂联素对血管内皮分泌功能的影响Ouchi等发现脂联素可以降低单核细胞的粘附作用,单核细胞可以使THP-1细胞在人体大动脉内皮组织排列成行，而这种粘附作用发生在动脉粥样硬化血管壁损伤的早期。脂联素还可以降低多种粘附分子(VCAM-1、ICAM-1、选择素-E) 在内皮细胞的表达。核转录因子NF-κB是参与由TNF-α刺激VCAM-1、ICAM-1、选择素-E转录调节的重要因子。Ouchi 和Kihara 等报道,脂联素可能通过抑制NF-κB的信号通路调节内皮细胞的功能。NF-κB诱导激酶(NIK)使IKB激酶(IKK)复合物磷酸化 ,激活NF-κB。TNF受体结合因子2是NIK和TNF-α信号通路连接蛋白，是TNF-α 诱导NIK– NF-κB 激活和JNK或p38通路激活的分叉点，NIK不参与JNK和p38激酶的激活。据报道，cAMP-PKA信号通路通过稳定IKB-α削弱 NF-κB的活性,虽然其精确的机制还未澄清。脂联素特异性地 抑制TNF-α诱导ΙκB-α-NF-κB通路的激活，不影响JNK、p38或 Akt激酶的磷酸化,表明脂联素在NIK和ΙκB-α之间降低了TNF- α诱导NF-κB信号通路的转导。这些结果表明,脂联素不依赖 cAMP-PKA对TNF-α诱导的粘附分子表达产生效应。1

脂联素对动脉平滑肌增殖和迁移的影响经血小板衍生生长因子(PDGF)或肝磷脂结合表皮生长因子 (HB-EGF)诱导的血管平滑肌增殖在血管疾病中起重要作用，而脂联素的生理浓度对由PDGF-BB诱导的血管平滑肌的增殖 和迁移有重要的抑制效应。1

脂联素对肿瘤坏死因子（TNF）分泌的影响脂联素可以抑制TNF的生成与释放，具有一定的抗炎症作用，对酒精性肝损伤有重要的细胞保护作用。1

脂联素与RARA是一种慢性炎症性疾病，其特征在于白细胞渗入关节滑膜导致滑膜增生、软骨破坏及最终软骨下骨质的侵蚀破坏。研究发现，脂联素加重了RA患者的炎症及关节的侵蚀性破坏。脂联素在RA患者血清中水平显著升高，同时RA患者滑液中的脂联素水平也显著升高,且滑液中的脂联素水平与滑液中的白细胞水平呈正相关,故推测脂联素可能与RA患者的疾病活动度相关。Klein-Wieringa等对脂联素的血清学基线水平和早期RA患者的影像学进展进行研究发现，虽然脂联素、白细胞介素6、TNF-α和内脂素均与RA患者的影像学进展呈正相关，但是经抗环瓜氨酸肽抗体阳性校,正后只有脂联素仍与影像学进展呈正相关。因此,在早期RA中脂联素可作为提示影像学关节破坏和疾病进展的炎症指标。Senolt等发现，虽然RA患者血浆及关节液中的脂联素水平升高,但关节液中的脂联素水平与白细胞数呈负相关。在动物实验中,给胶原诱导性关节炎小鼠注射脂联素可减轻关节局部的炎症、软骨破坏,并能减轻血清中炎性因子的产生及中性粒细胞的浸润。可见，脂联素在RA患者中可能发挥促炎作用,也可能产生抗炎作用,其具体原因有待进一步研究。1

脂联素与SLESLE是一种全身性自身免疫性疾病,其特征在于多系统器官受累和针对细胞核及细胞质的高滴度自身抗体的产生及抗体导致的靶器官损伤。学者通过病例研究发现,SLE患者血清及尿液中的脂联素水平明显高于健康对照者，且在伴有肾脏损伤的患者中水平更高;同时,处于疾病活动状态患者的血清脂联素水平也明显高于疾病稳定患者及健康对照者，故推测脂联素与SLE患者的疾病活动度有关。而抗双链DNA抗体阳性SLE患者的血清、尿脂联素水平高于阴性患者及健康对照者,且阳性及阴性患者之间的差异有统计学意义;同时,抗双链DNA抗体阳性伴肾功能损伤患者的血清及尿脂联素水平明显高于抗双链DNA抗体阴性伴肾功能损伤患者。

此外，血清脂联素水平与尿蛋白、胆固醇、三酰甘油呈正相关(r=0.691,0.504,0.235,P