Bargellini重排

2-氨基-2-甲基丙醇或1,2-二氨基丙烷与丙酮反应合成有位阻吗啉酮和哌嗪酮。

以廉价苯乙烯为起始原料，依次经成环、Friedel-Crafts酰化、Baeyer-Villiger重排、醇解、Bargellini反应，成功合成了环丙贝特。

反应机理

反应举例

环丙贝特的合成环丙贝特是苯氧乙酸类降血脂药,化学名为2-[4-(2,2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸。文献是以化合物3为起始原料,经Friedel-Crafts酰化后,与过氧酸作用进行Baeyer-Villiger重排,得酚酯。5醇解后得酚类化合物6,再与α-溴代异丁酸酯反应,制得环丙贝特。以廉价的苯乙烯为起始原料,经成环、Friedel-Crafts酰化后生成酮类化合物4。针对Baeyer-Villiger重排反应。

工业生产时若直接使用过氧酸比较危险,故采用马来酸酐、乙酸酐和体积分数为30%的过氧化氢混和原位生成过氧酸,再与化合物4作用发生Baeyer-Villiger重排生成酚酯,大大提高了操作的安全性。由于α-溴代异丁酸酯较昂贵,为降低合成成本,将化合物6在碱性条件下与丙酮和氯仿作用,发生Bargellini反应,得环丙贝特。

1、1-苯基-2,2-二氯环丙烷(3)的制备

40℃条件下,将苯乙烯(57.3 mL,0.50 mol)、四丁基溴化铵(3.2 g,0.01 mol)、氢氧化钠(50.0 g,1.25 mol)、水(50 mL)与氯仿(83.5 mL)的混和物,搅拌反应5 h。待反应结束后,加入饱和氯化钠溶液(150 mL),氯仿萃取(200 mL×3次),合并有机层,无水硫酸钠干燥。浓缩后减压蒸馏,得无色液体(化合物3)89.6 g,收率95.8%。

2、4-(2,2-二氯环丙基)苯乙酮的制备

在0℃、氩气保护下,将乙酰氯(42.6 mL,0.6 mol)缓慢滴至二氯甲烷(300 mL)与无水三氯化铝(76.0 g,0.57 mol)的混和液中,搅拌20 min后,继续控温并将化合物3(93.54 g,0.5 mol)缓慢滴入其中。加毕,自然升温至20℃,并继续搅拌反应3h。加入冰水(500 mL)。分取有机层,饱和氯化钠溶液(400mL×3)洗,无水硫酸钠干燥。浓缩,减压蒸馏,得淡黄色黏稠液体(化合物4)100.5 g,收率87.7%。

3、4-(2,2-二氯环丙基)苯氧基乙酸酯的制备

20℃时,将体积分数为30%的过氧化氢(90 mL,0.8 mol)缓慢滴至顺丁烯二酸酐(58.8 g,0.6 mol)与二氯甲烷(100 mL)的混和液中,继续搅拌1 h后,再缓慢滴入乙酸酐(380 mL,4 mol)。加毕,将温度缓慢升至30℃,再搅拌1 h。最后缓慢滴加化合物4(45.8 g,0.2 mol),温度升至40℃反应8 h。冷却,分取有机层,1.0 mol·L-1亚硫酸钠溶液(60 mL)与10 mol·L-1氢氧化钠溶液(50mL)的混和液洗涤3次,无水硫酸钠干燥。浓缩,残余物以正己烷重结晶,得白色固体(化合物5)44.6g,收率91.0%。

4、4-(2,2-二氯环丙基)苯酚的制备

35℃时,将化合物5(49.0g,0.2mol)、碳酸钾(2.0g,0.014mol)和甲醇(100mL)的混和物一起搅拌反应3h,浓缩,得黄色固体(化合物6)备用。

5、2-[4-(2,2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸的制备

0℃时,将氢氧化钠(40.0g,1.0mol)缓慢加至上步所得化合物6(以0.2mol计)与丙酮(19.5mL,0.24mol)的混和液中,边加边搅拌直至溶解。然后缓慢滴加氯仿(200mL),并逐渐升温回流2h。浓缩后,加入水(100mL),以2.0mol·L-1盐酸调pH2,乙酸乙酯(300mL×3)萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥。浓缩,以正己烷重结晶,得白色目标物(化合物1)42.6g,2步反应收率73.6%。1

本词条内容贡献者为:

王宁 - 副教授 - 西南大学