Boekelheide反应

2-甲基吡啶氮氧化物用三氟乙酸酐或乙酸酐处理得到2-羟甲基吡啶的反应。

在含氮芳香环的α位烷基上引入一个羟基是有机合成中较有用的方法，它可以用来合成以吡啶为母体的许多化合物。此类反应主要是通过一个分子内的重排来完成，经水解在氮的α位烷基上引入一个羟基，或直接消除形成一个双键。

反应机理1947年，Katada首次报道了吡啶的氮氧化物与乙酸酐或苯甲酸酐反应后经水解得到α-吡啶酮。后来Ochiai与其合作者对喹啉、奎宁、苯并喹啉等含氮芳香化合物进行了广泛的研究，发现都能发生同样的反应，生成相应的α-酮 。1953年 ，BOEKELHEIDE等人发现，当氮的α位含有烷基时，经重排后乙酰基并不转移到α位上，而是转移到了α位的烷基上。

这一发现对在含氮芳香环的 α位烷基上引入一个羟基提供了一条方便的途径。人们开始对其反应机理进行了大量的研究，推断出其主要的反应机理如图所示，产物(Ⅲ)经水解得含羟基化合物。1

试剂对反应选择性的影响由于BOEKELHEIDE反应的关键一步是通过重排完成的，在重排时，除了生成主产物(Ⅲ)外，还生成副产物(Ⅳ)、(Ⅴ)等，因此重排反应时的反应条件及试剂对选择性有较大的影响。

1、反应温度及溶剂对反应选择性及速率的影响

在有机合成反应中，反应温度、溶剂及路易斯酸等反应条件对选择性及速率有较大的影响。Mckillop等人研究发现，当以乙酸酐为酰化试剂时，温度对反应速率及选择性有较大的影响。当温度小于70℃时，反应较慢，且选择性差。而当温度达到70℃时，反应较快，副反应少，再升高温度对反应速率及选择性的影响不大。因此在以乙酸酐为酰化试剂时，其最佳反应温度为70℃。

在反应体系内加入极性溶剂DMF，能加快反应速度，但其对产品得率的影响因反应温度而异。常温反应时，产品得率大大提高，而反应温度为60℃时，得率反而降低。这是因为低温时，由于反应较慢，加入DMF后加快了反应速率提高了反应转化率，同时生成的产品也较稳定。而当温度升高时，由于副反应的增加，降低了产品的得率。在反应体系内加入乙酸钠时，也降低了反应的选择性。当用乙酰氯与乙酸酐一起作为酰化试剂时，反应在常温就能快速进行，同时也提高了选择性。这表明氮氧化物的乙酰化是决定反应速率的步骤。这一结论与Oae等人的研究结果是一致的。

2、酰化试剂对反应的影响

Mckillop等人研究了乙酸酐、丙酸酐、正丁酸酐、丁烯酸酐、顺-2-甲基-2-丁烯酸酐五种不同酸酐对反应选择性的影响，发现不同酸酐对反应选择性的影响较大。以正丁酸酐作酰化试剂时，反应选择性较高，没有副产物(Ⅳ)生成。

Fontenas C.等人在合成此类化合物时发现，用三氟乙酸酐作酰化试剂时，在常温就能进行较快的反应，且反应选择性较高，部分化合物的产品得率可达95%以上。在具体实验时，由于各酸酐的价格相差较大，对那些要进行工业化生产的项目，考虑生产成本的因素，应根据反应物的稳定性及反应时的得率，选择合适的酰化试剂。

Mori等人研究发现，当以三氟甲磺酸酐作酰化试剂时，重排产物用三乙胺等试剂处理，可在 α位取代基上发生消除反应，生成一个双键，消除产品得率可达98%。因此我们也可以利用这一反应在含氮芳香环的α位取代基上生成一个双键。

有机合成的化学反应是一个比较复杂的过程，某一反应往往伴随着几个副反应同时发生。因此，同一类型的反应，由于反应底物不同，最佳反应条件就可能不同。1

本词条内容贡献者为:

王宁 - 副教授 - 西南大学