Knoevenagel缩合反应学术资讯 - 科技工作者之家

具有活性亚甲基的化合物（如丙二酸酯、β-酮酸酯、氰乙酸酯、硝基乙酸酯等）在氨、胺或其羧酸盐的催化作用下，与醛、酮发生醛醇型缩合，脱水而得到α，β-不饱和化合物的反应，称为Knoevenagel 缩合反应。

概述1894年，Knoevenagel报道了丙二酸二乙酯和甲醛在二乙胺的催化下发生缩合反应。他同时发现在伯胺和仲胺的催化下，甲醛或其他醛和乙酰丙酮也可以发生这种类型的反应。1896年，Knoevenagel用苯甲醛和乙酰乙酸乙酯在0℃、哌啶作催化剂时得到一种单一的不饱和产物。该反应通式为：

H2C(X)—Y + R1—C(R2)═O —→X—C(Y)═C(R2)—R11

反应机理关于Knoevenagel反应的机理有多种解释，但是人们普遍公认的有两种。一种反应机理是羰基化合物在伯胺、仲胺或铵盐的催化下形成亚胺过渡态，然后与活性亚甲基化合物所形成的碳负离子加成。反应机理如下图1：

另一种反应机理类似于羟醛缩合，反应在极性溶剂中进行，在碱催化剂存在下，活性亚甲基化合物形成碳负离子，然后与醛、酮缩合。反应机理如下图2：1

上述两种机理中的中间产物β-氨基二羰基化合物和β-羟基二羰基化合物都已从不同的反应中分离出来。一般认为，当反应用碱为三级胺时，Hann-Lapworth机理占主导地位；而当反应用碱为一级胺或二级胺时，两种机理都有可能发生。1

影响因素1．反应物的结构

影响Knoevenagel反应的主要因素有反应物结构类型、反应温度、催化剂、溶剂等。

反应物的醛酮可以是脂肪醛酮、脂肪环酮、芳基醛酮等各种醛酮，位阻小的醛酮比位阻大的醛酮反应容易、收率也高。

反应物中的活性亚甲基化合物一般具有两个吸电子基团，因为吸电子基团使反应中生成的碳负离子更稳定。活性亚甲基化合物可为丙二酸（酯）、β-酸酯、氰乙酸酯、硝基乙酸酯、丙二腈等。丙二酸与醛酮的缩合产物受热可以脱羧，得到旺，β-饱和酸，肉桂酸的合成就应用了这个性质。丙二酸单酯、氰乙酸等的缩合物也可发生类似脱水形成相应的α，β-饱和化合物。

2．催化剂

催化剂通常是伯胺、仲胺、叔胺和它们相应的铵盐。常见的无机碱（如氢氧化钠、碳酸钠等）或者一些无机物（如氟化钾、磷酸铝、磷酸氢二铵等）和碱性离子树脂也可作催化剂使用，一些路易斯酸和叔胺结合物（如TiCl4/Py或TiCl4/Et3N）也可作催化剂使用。

3．溶剂

溶剂的选择是非常重要的，非质子性溶剂（如DMF）对反应有利，因为质子阻碍最后的1，2消除步骤，另外常用甲苯、苯等有机溶剂共沸带水，促进反应完全。反应过程中需要脱水，可以通过共沸蒸馏的方法，加入分子筛或者其他的脱水剂把生成的水从反应混合物中移走，促进平衡向生成产物的方向移动，提高反应收率。2

Knoevenagel反应的改进1．Doebner的改进

Doebner的改进主要是在催化剂的使用方面做了改进，用吡啶一哌啶混合物代替使用的氨、伯胺、仲胺，从而减少脂肪醛生成的β，γ-饱和化合物副产物。该反应不仅反应条件温和、反应速度快、产品纯度和收率高，而且芳醛和脂肪醛均可获得较满意的结果，因此又被称为Knoevenagel-Doebner缩合反应。

2．微波促进的Knoevenagel缩合反应

微波技术具有节能、环保等优点，作为实现绿色化工的手段之一备受关注。微波辐射下的化学反应速率比传统加热法的反应速率快数倍至上千倍，而且操作简便，产率一般较高。

（1）微波辐射下的液相Knoevenagel缩合反应

对于微波辐射下的液相反应，溶剂的选择非常重要。研究表明，溶剂极性越大，愈易吸收微波，升温也愈快。N，N-二甲基甲酰胺（DMF）仅极性大，沸点也高，还能促使水从反应体系中溢出。以DMF作为Knoevenagel反应的溶剂，一系列芳醛与丙二腈或氰基乙酸乙酯在微波辐射下缩合，以77%～98%的收率生成相应的E-式烯烃。

ArCHO +NC—CH2—R —→ Ar—CH═C(R)—CN 反应条件：DMF/MW作为催化剂

以苯甲醛和丙二酸为底物合成肉桂酸，吡啶作溶剂，苯胺为催化剂，辐射功率为464W，反应19min，则收率为67.1%。结果表明，微波技术用于肉桂酸的合成，操作简便、反应迅速、收率高，具有一定的实际应用价值。

（2）微波辐射下的固相Knoevenagel缩合反应

1）化剂存在下的固相Knoevenagel缩合反应：在无溶剂条件下的化学反应中，不少反应表现出较高的化学选择性和立体选择性。作为实现绿色化学的手段之一，固相反应以其安全简便、反应迅速、产品易纯化、收率高等诸多优点，日益受到化学工作者的重视，并成为化学化工领域研究的热点之一。

曾有研究者以固体NaOH为催化剂，在无溶剂和微波辐射条件下，合成了一系列烯烃化合物，反应时间为1.5～4min，比普通加热缩短8～100倍，而且收率高。该研究为此类化合物的合成提供了一种有效途径。

ArCHO +NC—CH2—X —→ ArHC═C(X)—CN （73%～95%）反应条件：MW和固态NaOH作催化剂

2）催化条件下的固相Knoevenagel缩合反应：芳香醛与丙二腈在无溶剂、无催化剂条件下也可发生Knoevenagel缩合反应。各种芳香醛在不同的微波辐射功率下反应4～10min，相应产物的收率在78%～96%。该反应没有使用催化剂和有毒有害的有机溶剂，产品纯化处理简易方便，收率高，是一个成功的绿色化学反应。

ArCHO +NC—CH2—CN—→ArHC═C(CN)2 反应条件：无溶剂状态以MW作催化剂

其中Ar=4-CH3OC6H4，4-CH3C6H4，4-HOC6H4，4-NO2C6H4

在微波辐射、无催化剂的条件下，用巴比妥酸与芳香醛进行固相缩合反应得到巴比妥酸衍生物，反应时间5～12min。实验结果表明，在无催化剂的条件下，巴比妥酸也表现出很高的反应性能：

3．超声波作用下的Knoevenagel缩合反应

近20年来，超声辐射技术在有机合成中的应用研究发展非常迅速。与传统的有机合成方法相比，该方法操作方便简单、反应条件温和、时间短、收率高。以芳香醛、丙二酸亚异丙酯为原料，乙醇作溶剂，无催化剂条件下合成芳亚甲基二酸亚异丙酯，反应时间短（20～60min），操作简便。