迟洪波团队揭示代谢产生的脂类分子通过翻译后修饰调控Treg活性

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效应调节T细胞(eTreg)对于维持机体的免疫耐受至关重要。传统观念认为eTreg的分化与功能的维持依赖于T细胞受体信号(TCR signals)，很多研究只集中转录因子调控层面。然而，越来越多的研究结果则表明代谢在这一过程中也扮演十分重要的角色。比如说，一些胞内代谢物可以通过表观修饰改变Foxp3的表达来影响eTreg的功能【1,2】。再比如说，当接收到TCR和IL-2信号时，mTORC1会通过调控甲羟戊酸代谢(mevalonate metabolism)来调节Treg的功能【3】，甲羟戊酸代谢途径如何具体调控Treg的功能仍是一个未解之谜。

甲羟戊酸代谢除了参与胆固醇的生物合成之外，还会产生isoprenoids farnesyl pyrophosphate (FPP) 和 geranylgeranyl pyrophosphate (GGPP)两种中间代谢产物。这两种小分子会在法尼基转移酶Fntb和香叶烯基转移酶Pggt1b的催化下产生一类蛋白质上的脂类翻译后修饰【4】。目前，这类由代谢产生的脂类小分子是否会以翻译后修饰的方式来发挥对Treg调节作用仍不清楚。

2020年11月17日，美国St. Jude儿童研究医院免疫学系的迟洪波研究团队（第一作者为苏伟博士）在Cell Metabolism 上发表了题为Protein Prenylation Drives Discrete Signaling Programs for the Differentiation and Maintenance of Effector Treg Cells的研究文章，报道了Fntb和Pggt1b会通过介导由FPP和GGPP形成的脂类翻译后修饰来调控eTreg的分化与功能的维持，进而维护机体的免疫耐受。

首先，为了探究代谢如何决定Treg细胞的命运，作者通过基因集富集分析（GSEA）发现胆固醇合成通路的两种类异戊二烯小分子—FPP和GGPP对于Treg细胞的激活是十分重要的。通过构建Treg 特异性敲除Fnta和Pggt1b的小鼠，作者证实这两种脂类小分子是由Fntb和Pggt1b介导的FPP和GGPP的脂类翻译后修饰来行使功。并且，作者发现Fntb和Pggt1b对于eTreg细胞免疫抑制功能的维持以及在新生儿阶段免疫耐受的建立十分重要。

紧接着，作者对Fntb和Pggt1b介导的脂类翻译后修饰激活eTreg细胞的分子机制展开探究。他们惊奇的发现：尽管Fntb和Pggt1b在体内都可以促进eTreg细胞的累积，但它们是通过不同的机制来发挥功能的，因为新出生的Fnta和Pggt1b敲除小鼠之间，它们的炎症状态具有明显的差异。为了搞清楚Fntb和Pggt1b分别通过什么样的分子机制来激活eTreg细胞，作者借助转录组学分析去寻找分别受Fntb和Pggt1b调控的靶基因。最终，作者发现：Fntb是通过激活mTOR信号通路和上调ICOS的表达来促进eTreg细胞的增殖与存活，而Pggt1b则可以增强TCR信号强度相关的转录因子促进eTreg细胞的分化，Rac信号被证明是Pggt1b的其中一个下游底物来调控该过程，从而维持免疫耐受。该研究详细的解释了免疫代谢物通过翻译后修饰整合免疫受体、共刺激信号，以及胞内信号传导的双向调节机制来维持效应调节性T细胞的稳态。

总的来说，该研究团队揭示了胆固醇合成通路中代谢物—FPP和GGPP通过形成脂类翻译后修饰来激活Treg细胞的具体机制，再次证实了代谢物在机体免疫稳态中的重要调控作用。同时，这一研究成果表明Fntb和Pggt1b可以作为新的作用靶点用于治疗自身免疫疾病、癌症以及一些感染性疾病。

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.10.022

参考文献

1. Galgani, M., De Rosa, V., La Cava, A., and Matarese, G. (2016). Roleof metabolism in the immunobiology of regulatory T cells. J. Immunol. 197,2567–2575.

2. Newton, R., Priyadharshini, B., and Turka, L.A. (2016).Immunometabolism of regulatory T cells. Nat. Immunol. 17, 618–625.

3. Zeng, H., Yang, K., Cloer, C., Neale, G., Vogel, P., and Chi, H.(2013). mTORC1 couples immune signals and metabolic programming to establishT(reg)-cell function. Nature 499, 485–490.

4. Wang, M., and Casey, P.J. (2016). Protein prenylation: unique fatsmake their mark on biology. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 17,110–122.