Cell子刊：如何利用组织干细胞开发新型靶向性再生医学疗法！

来源：生物谷

干细胞（SCs）能够维持组织稳态并修复创伤，尽管在组织结构和再生需求方面存在一定差异，但干细胞在微环境生境沟通从静态过渡到再生状态方面通常会遵循相似的模式，日前一篇发表在国际杂志Cell Stem Cell上题为“Tissue Stem Cells：Architects of Their Niches”的研究报告中，来自洛克菲勒大学等机构的科学家们通过利用机体中受压力最大的组织中的皮肤上皮组织和骨骼肌组织进行研究强调了干细胞神经成分的相似性和差异性，同时还阐明了干细胞如何介导天然的组织再生并执行损伤所引起的机体的再生行为，此外，研究人员还讨论了在机体老化期间这些通讯网络是如何中断的，以及理解组织中干细胞的特性如何帮助改善再生医学疗法的研究和开发。

文章中，研究人员从：1）皮肤干细胞及其生境；2）静态及与肌肉干细胞生境之间的关联；3）脉管系统在肌肉干细胞生境中的关键角色；4）损伤后的组织修复；5）机体衰老等方面进行了详细阐述；这篇综述文章中，研究人员强调了组织干细胞作为“建筑师”设计并创造自身生境的自我调节角色，这需要精心的设计细胞外基质的结构组分，并将干细胞牢牢锁定到其生境中，合成生长因子和其它细胞类型也参与的细胞因子等；同时还能呈现出接收来自细胞邻居信号的特殊受体，研究者发现了干细胞的显著共性，其在各自的组织再生中的功能并不相同。

图片来源：Elaine Fuchs et al. Cell Stem Cell (2020) doi:10.1016/j.stem.2020.09.011

静止状态（Quiescence）并不是一种被动状态，其就好像分化状态一样，需要持续性地主动调节来维持；在皮肤和肌肉干细胞中，典型的WNT信号能够介导从静止状态退出并发送信号促使干细胞扩张，因此WNTs或其下游靶点β-连环蛋白就必须在静止状态下受到控制，这就可以通过膜成分（比如肌肉干细胞中的神经和肌肉钙黏蛋白）隔离β-连环蛋白来实现，或者通过表达能升高WNT信号阈值的转录因子来实现。为了限制增殖，干细胞也部署了多种信号机制来调节机械敏感性的转录因子YAP并维持其磷酸化修饰，从而预防其转移到细胞核中，在细胞核中其就会诱导激活的干细胞状态。这些机制很可能是不同干细胞类型和其生境所共享的普遍特性。

尽管在多达40多年里科学家们能够成功利用皮肤干细胞作为治疗烧伤患者的成功疗法，但干细胞疗法直到最近才开始恢复其“活力”，这是因为科学家们能够培养大多数组织干细胞的能力以及替代或纠正参与遗传性疾病发生的基因突变的策略。当然了科学家们在研究中所遇到的障碍依然会持续存在，特别是在细胞疗法中如何使用肌肉干细胞的问题，尽管取得了异性的进展，但组织衍生的肌肉干细胞的足够数量或许并不容易产生，目前研究人员在ipsCs转化为肌肉干细胞取得了重大进展，但其成熟度还有待于提高。因此，利用CRISPR-Cas9技术来纠正杜氏肌营养不良患者机体成熟肌纤维中的肌营养不良蛋白突变的干细胞策略或许并没有被及时开发出来，但随着临床试验的邻近，如今研究人员在小鼠和狗身上的研究已经取得了一定进展。而研究人员依然需要克服的挑战就是如何利用CRISPR-Cas9技术实现对肌肉干细胞的正确修饰，这对于后期开发治疗杜氏肌营养不良症的新型疗法至关重要。

在机体老化和遗传性肌肉萎缩疾病发生期间，肌肉干细胞再生潜力会逐渐丧失；与对抗肌肉萎缩或基因替代疗法相结合，目前研究人员正在利用创新性的治疗性策略进行临床前研究来调查该策略在恢复生境中内源性老化肌肉干细胞的潜力。研究人员所取得的研究突破将会来自于对干细胞及其生境之间复杂串扰的深入理解，相信通过科学家们后期不断深入的研究，未来他们或将有望开发出新型治疗性制剂来利用组织干细胞的非凡潜力发挥机体疾病的治疗效用。

参考资料：

Elaine Fuchs，Helen M.Blau. Tissue Stem Cells: Architects of Their Niches, Cell Stem Cell (2020) doi:10.1016/j.stem.2020.09.011