Sci. Adv：Edwin Wang/崔庆华/李坚强等团队发现人类癌症遗传密码

来源：iNature

根据最新的统计，每个人一生中罹患癌症的概率高于1/3，即平均每个家庭都会出现至少一个癌症患者。为了寻找癌症的成因，过去几十年科学家试图发现更多的癌症易感基因，但是鉴定的易感基因寥寥可数（比如BRCA1和BRCA2），而且他们只能解释大约5%-10%的癌症病例（主要是家族性癌症病例）。基于此，教科书传统上认为1）只有5%-10%的癌症病人的发病是由遗传因素造成的，因而遗传不是癌症形成的主因；2）癌症主要由坏的环境因子或不良生活习惯导致。五年前加拿大卡尔加里大学Edwin Wang 教授领导的团队根据癌症系统生物学理论提出癌症遗传驱动假说：认为遗传因子是癌症发生和转移的主要驱动力。

2020年11月27日，卡尔加里大学Edwin Wang , 北京大学崔庆华,深圳大学李坚强共同通讯在Science Advances 在线发表题为“Germline genomic patterns are associated with cancer risk, oncogenic pathways, and clinical outcomes”的研究论文，该研究发现人类癌症遗传密码（genomic patterns, DNA fingerprints），对癌症遗传驱动假说提供了最新证据，这一发现颠覆了人们对癌症遗传的传统认知。

个体基因组的信息有很多差别，这些胚系DNA差别是由遗传导致的。以往的癌症研究集中在寻找癌症易感基因上，但所获甚少。该团队采用了一个新的视角，利用非负矩阵分解算法（NMF）将大约10,000名癌症病人的胚系基因组的碱基（ATCG）序列进行解析，发现了七种和癌症发生有正向或负向相关性的胚系DNA指纹（DNA fingerprint）（分别被命名为CGGP_A,  _B, _C, _D, _E, _F和 _G）。每种DNA指纹代表碱基的特殊组合方式。在每个个体中这七种DNA指纹的在比例上的不同，实际上是对个体胚系遗传差别的一种量化描述。这种分析方法建立起了DNA指纹与癌症（疾病）的关系，就好比一组“文字云”能够提炼一篇文章的主旨。每个人的DNA指纹的种类及其比例是与生俱来的,并且终其一生不会发生变化的。对于个体，可根据基因组测序信息，通过计算方法解析出每种胚系DNA指纹的比例。

在这些DNA指纹中，其中一个是“致癌-DNA指纹”（CGGP_G）。和1万多非癌症病人比对，癌症病人中“致癌-DNA指纹”的比例是这些非癌症病人的几十甚至几百倍（不同癌症类型有所不同）。“致癌-DNA指纹”的比例和癌症风险呈显著正相关性，即个体中该DNA指纹的比例越高，其患癌概率就越高。该DNA指纹比例在乳腺癌，脑癌等癌症类型病人中特别显著。在大部分肺癌和皮肤癌（分别和吸烟与紫外线照射有关的癌症）病人中这种相关性也比较明显。与此相应，另外一个DNA指纹是“抗癌-DNA指纹”（CGGP_C）。我们发现在“抗癌-DNA指纹”比例越高的人群中，癌症发生概率越低。另外一个DNA指纹是“外因敏感-DNA指纹”（CGGP_E）。这个DNA指纹在部分人群中存在。携带“外因敏感-DNA指纹”的人群，如有吸烟等外因存在时患癌症概率就显著升高。

目前已知吸烟和至少17种癌症（包括肺癌）的发生有关。而我们的研究说明携带“外因敏感-DNA指纹”的人对吸烟敏感。这一结果也解释了为什么85%的烟民终生不得肺癌（没有“外因敏感-DNA指纹”的人，即使吸烟也不会得肺癌）。据此，作者推断携带“外因敏感-DNA指纹”的人，如果不吸烟或者戒除吸烟，其患癌症的可能性会大大降低。作者认为“外因敏感-DNA指纹”可能也能很好的表征其它外源癌症风险环境因子/不良生活习惯与癌症发生的关系。进一步分析相关流行病学数据和癌症DNA指纹的相互作用对指导癌症高风险的人群通过规避某些环境因子/生活习惯来降低癌症的发生会起到关键性的作用。该研究提示，根据个体的癌症DNA指纹信息，对其生活习惯/所处环境进行个性化指导（精准预防），能够降低癌症的发生风险从而起到预防的作用。比如携带“外因敏感-DNA指纹”的人，避免吸烟能够降低他们的癌症发生风险。而对于携带“致癌DNA指纹”比例很小或者“抗癌DNA指纹”比例很大的人而言，生活习惯和所处环境对其癌症发生风险影响较小，需要防范的可能相对较少。

通过将这七种癌症DNA指纹对胚系基因组进行聚类分析发现，这些DNA指纹能够极其显著地区分复发转移的和非复发转移的癌症病人。这项研究表明癌症复发转移可以通过癌症胚系DNA指纹进行很好的预测。也进一步说明了胚系遗传差异（比如胚系DNA指纹）能够影响癌症的发生发展以及复发转移。这些结果证明了遗传对癌症发生和转移起到了决定性作用。不仅仅癌症的发病风险，癌症的复发转移等预后也与胚系DNA（即DNA指纹）相关，因此DNA指纹可以作为癌症遗传性状的表征（癌症遗传密码）。这些结果支持了团队5年前提出的癌症遗传驱动假说。

癌症胚系DNA指纹的发现提供了一个早期检测癌症风险的手段，为癌症早期发现，干预和治疗带来方便。早期癌症（通常为无肿瘤转移的病人）一般通过手术可以治愈90%以上的病人。传统的基因遗传模式关注单个或数个突变基因的遗传，而DNA指纹遗传模式是通过父母双方基因组组合计算或人工智能预测是否形成某种癌症DNA指纹。父母双方的基因组组合可以增强或稀释癌症某些DNA指纹，虽然同单基因遗传模式相比不是很直观，但DNA指纹也可以通过计算进行定量化。比如通过基因组序列分析，可以预测男女双方结合以后，形成癌症DNA指纹的概率，对家庭计划生育提供指导。比如对于高风险的结合，可以考虑用第三方的精子或卵子生育。最后“DNA指纹遗传模型”可以扩展到其它复杂性状或疾病（如由多基因控制的性状或疾病），比如智商，身高，精神遗传疾病等。随着测序技术成本降低（目前一个人全基因组测序需要600美元，几年后可能会低至200美元），DNA指纹作为一种遗传分析方法有望得到更广泛的应用。

文献：

1. Wang et al., Predictive Genomics: A cancer hallmarknetwork framework for predicting tumor clinical phenotypes using genomesequencing data, Seminars in Cancer Biology, 30:4-12, 2015

2.Xu et al., Germline genomic patterns are associatedwith cancer risk, oncogenic pathways, and clinical outcomes, Science Advances, 6:eaba4905,2020

参考消息：

https://advances.sciencemag.org/content/6/48/eaba4905