“肿瘤-高血压”新概念：有高血压的人患癌风险高，治疗癌症会引起高血压！

来源：中国循环杂志

近日，Hypertension上刊登了一篇讨论“肿瘤-高血压（onco-hypertension）”这一新概念的文章。

全球老龄化进程使得高血压和肿瘤较为流行，肿瘤合并高血压的患者也大幅增加，其中不乏因接受相关抗癌治疗而致高血压者。

高血压和肿瘤的内在关系引出了“肿瘤-高血压”这一概念，这一亚专科主要侧重于高血压和肿瘤的复杂病理生理学。作者指出，多学科合作更有利于去改善肿瘤-高血压。

图1 “肿瘤-高血压”示意图

这篇文章阐述了几个问题：高血压的发生是否先于肿瘤；抗癌治疗是如何影响患者血压水平的；对于这类患者何谓适宜控制血压。

血压升高增加癌症风险

有很多研究显示，血压升高会增加癌症发生风险，包括肾细胞癌、结肠癌、食道鳞状细胞癌、头颈部癌症、皮肤鳞状细胞癌、绝经后乳腺癌及子宫腺癌等，而且高血压与癌症相关风险，还因癌症类型和发生部位而异。

比如一项近58万人的研究显示，血压升高会增加男性患癌风险，同时会增加男女癌症死亡风险。

我国一项全国性队列研究也显示，收缩压在130~139 mmHg即增加肾细胞癌风险。

此外，高血压和肿瘤有共同的危险因素，比如肥胖、糖尿病、吃的钠盐多、体力活动少。这些可能同时影响了高血压和肿瘤的发生，也模糊了二者的因果关系。

对于高血压与特定癌症之间的相关性以及潜在机制尚不明确，当前这些研究也不足以证实其中的因果关系。

某些癌症也会引起高血压

有实验显示，人肾细胞癌细胞系中过度表达某些血管活性肽，包括urotensin II、肾上腺髓质素和内皮素，而这些可能导致肾细胞癌患者血压升高。

在肝细胞癌和副肿瘤综合征患者中，高血压的发生也较为明显。在同时并发高血压和肝细胞癌的患者中，患者循环血管紧张素水平升高。

降压药与癌症关系结论尚不一致

虽然有必要进行随机对照临床研究明确降压治疗是否可降低癌症风险，但鉴于伦理上的考虑，以及时间、成本及真实世界患者的局限性，这类试验或不可行。不过真实世界数据，比如癌症注册、电子病历等有助于提供证据。

之前有研究分析了降压药与癌症风险，目前结论尚不一致。其中可能是由于缺乏对混杂因素的校正，缺乏长期数据，并且研究人群也有较大异质性的缘故。

高血压或为某些抗癌治疗“副产品”

血管内皮生长因子（VEGF）具有促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等作用。很多抗癌药物具有抑制VEGF信号通路的作用，从而抑制肿瘤的发展和转移，比如贝伐单抗、雷莫昔单抗等。

越来越多的证据显示，VEGF信号通路抑制剂具有升压效应。有研究显示，使用者中高达43%会发生高血压。

近期有荟萃分析发现，贝伐单抗增加的高血压风险具有剂量依赖性，剂量越高，风险越大。

日本一项研究显示，服用贝伐单抗的患者中13.1%患高血压。

同样，不同癌症患者服用索拉非尼、舒尼替尼、lenvatinib和阿西替尼也与高血压风险增加相关。这些药物诱发的高血压，在停药后快速改善。

VEGF信号通路抑制剂相关高血压的机制包括：减少一氧化氮含量，内皮素-1上调，盐敏感性增加和肾损伤。

图2 VEGF信号通路抑制剂诱发高血压的潜在机制

此外，还有学者发现抗微管类药物、烷基样药和烷化剂等也具有升高癌症患者血压的作用。

相关研究结果还表明，接受VEGF信号通路抑制剂治疗的癌症患者中，血压升高可能反映了癌细胞中血管生成的抑制，也就是说反映了抗癌效果。

有研究提示，VEGF信号通路抑制剂使用的同时合用其他抗癌药物，高血压发生风险会更高。但目前尚无研究证实，联用≥2种抗癌药物对血压升高具有协同作用。

肿瘤伴高血压：或可首选二氢吡啶类钙拮抗剂

对于癌症患者的血压控制，有专家共识推荐，使用VEGF信号通路抑制剂的癌症患者血压应控制在 <140/90 mmHg，并且在接受治疗的第一个疗程中，每周应在诊所测量血压一次，在之后疗程至少每2~3周随诊血压一次。

此外，不论患者在接受抗癌药物治疗前舒张压如何，如果在接受抗癌药物治疗后舒张压增幅 >20 mmHg，推荐启动降压治疗。

近日，美国心脏病学会发表的一篇文章建议，如果癌症患者 ≥130/80 mmHg且合并心血管病风险因素就应该接受降压药物治疗。

ESC/ESH发布的指南也推荐，癌症患者在化疗第一个疗程中应每周监测血压一次，之后疗程每隔2~3周检测血压。如果化疗首个疗程，血压稳定则常规诊室随诊或家庭血压监测即可。

不过，目前尚无证据明确癌症患者启动或强化降压药物的血压阈值。

就降压治疗，目前尚无针对使用VEGF信号通路抑制剂相关高血压的特定降压药物推荐，二氢吡啶类钙拮抗剂或可为癌症患者降压治疗一线药物，有研究显示有助于降低贝伐单抗相关高血压。

但非二氢吡啶类钙拮抗剂，如维拉帕米、地尔硫䓬不应用于使用舒尼替尼、索拉非尼的癌症患者中，这些药物均是CYP3A4抑制剂，会与舒尼替尼、索拉非尼相互作用。

VEGF信号通路抑制剂还可能引起蛋白尿，对于这类患者可选择RAAS抑制剂治疗。

在化疗时引起的恶心、呕吐如果不能用补液充分治疗时，应减少或暂停降压药物的使用。

ESC/ESH发布的相关指南指出，如果使用多种降压仍无法控制血压，并且出现高血压相关不良事件，建议暂停化疗。