对话“九期一”三期临床试验主要牵头人、北京协和医院张振馨教授

 “基础好”，是张振馨决定加入“九期一”研究团队的一个很重要的因素。研究了几十年阿尔茨海默症的张振馨直言，“九期一”是她见过基础研究最好的药物。“我总在想，这是我们中国自己的研究，那就一定要在中国做出药来。”78岁的她思维敏捷，眼神清澈，“病人能好，就是我最大的安慰。”

北青报：您是什么时候加入到“九期一”研究团队中的？

张振馨：2014年，“九期一”研究团队找到我，想让我一起参加三期的临床试验。我看了“九期一”的研究资料后，觉得基础特别好，就决定加入。加入三期试验后，2014年，我的病人就达到了40例，但昆泰说不能继续加了。

我们设计的入组资格还是比较严格的。首先病人必须是阿尔茨海默症。比如有两项认知损害，半年之内病情加重。此外，还要排除其他疾病，特别是脑血管类疾病的病人，当然已经有肿瘤的病人也会被排除。另外，对病人的年龄、心率都做出了具体要求。

最初6个月的时候，服药组和安慰剂组的病人差别不是特别大，但是第4周开始在每一个观察点都达到统计学意义的差别。诊断虽然不可能每个人都做到百分百正确，但随机分配是昆泰公司做的，我们也尽可能地在按照最高标准来做。所以试验应该是没有问题的。

北青报：病人服药之后的情况如何呢？

张振馨：我组里有6个病人吃了9个月后就停药了，到现在为止，随访3到4年了，即使是什么药都不吃，在两年内都有好转，指标是一直往上走的。

于是有人就怀疑，说他们可能不是这个病吧，但我能负责任地说，6个人中，有一个人做了脑脊液化验，还有4个人做了淀粉样蛋白的检测，结果都显示有淀粉样蛋白。

有个病人之前是写小说的，生病之后不但不写小说了，出门不记得锁门，煮饭烧坏过三个锅，每个月做饭都要烧煳几次。吃药到6个月的时候，就又开始写了。

还有个病人是老师，第一天讲完课，第二天又讲同样的内容，学生们就提意见，老师，讲过的东西怎么又讲一遍？他自己都忘了。不止这个，他经常还没做完一件事情，就去做另外一件事情，对家人和周围的人都不关心。服药之后，最明显的就是开始关心爱人了，会给爱人做饭，双十一会网购，一天能发几十封邮件。不仅如此，家庭也和睦多了。

我看一个病人的病情是否有好转，不光是看指标，还会看他的日常生活、工作能力是否有改善。有时候，症状轻的病人总觉得没有重病人好得那么明显，这其实就是所谓的天花板现象。

北青报：目前对于“九期一”最大的争议点在于该药物在24至36周的有效性增长，以及安慰剂组在此期间的大幅下滑，这样的数据走向您怎么看？

张振馨：安慰剂效应，一般来说，安慰剂的疗效通常能保持半年，半年以后就不再有效了。虽然4至24周两组数据看上去趋势相同，但在疗效曲线中4周、12周、24周、36周两个组别之间每个相对基线变化值都有统计学意义，从这里就已经能够看出治疗组和安慰剂组疗效的明显差异了。在最后12 周中，安慰剂效应逐渐消失，服用“九期一”的患者却越来越好，所以就形成了很明显的“喇叭口”。

越往后吃，对比效果就会越明显。后期试验批准后，很快就会展开。到时候大家就能更清楚地看到服用“九期一”之后明显的效果了。

北青报：相比那些失败的药物研究，您认为“九期一”获得成功的原因主要是什么呢？

张振馨：目前阿尔茨海默症的病因不明，国际上很多药在试验的时候可以看到淀粉样蛋白减少，但是临床上却没有好转。但“九期一”不一样，不仅是淀粉样蛋白在减少，而且能明显看到病人在好转。

也有病人在9个月临床试验结束后，吃胆碱酯酶抑制剂，出现精神行为症状，病情反而加重了。后来我发现，“九期一”有抗Tau蛋白的作用，胆碱酯酶抑制剂无此作用，所以才导致病人精神行为的病情加重。

国际的抗阿尔茨海默症新药研究。要求药物作用靶点必须是单一靶点，就是对一种情况有效，但“九期一”可以同时对肠道菌群、血液、脑内淀粉样蛋白起到作用。

北青报：在整个的临床试验中，有没有病人提出离开？如何才能知道一个病人吃的药还是安慰剂呢？

张振馨：首先我要强调，我也不知道我的病人吃的药还是安慰剂，只有昆泰公司指定的人知道。其次，在试验中，我的组里有一名病人因为不知道吃的是药还是安慰剂，就出组了。因为个体差异不同，药起效的时间也会不同，由于安慰剂疗效通常维持6个月，所以在未揭盲时，不知道服的是安慰剂还是“九期一”，只能等6个月，如果无效说明自己在服安慰剂的可能大一点。这名病人后来发现自己吃的药有效，想重新进来参加试验，但已经不可能了。不过对于我们试验来说，只要吃过一次药，做过一次疗效评估，就已经是818例中的了。哪怕评估的结果不好，那这一次结果就是不好，也会正常记录，目的是不放过记录只服一次药就出现的不良事件。

北青报：昆泰是如何全程监督的？

张振馨：有病人准备入组的时候，我们就会通知昆泰公司。这时候，昆泰公司就会随机定号，然后按照这个随机号用特快专递把药快递过来。这边有专门的医生验收，还要记录药是不是及时送到，有没有过时等内容。

拿到药后，都得放在冰箱里，每天都会有人去检查。发药也有专门的人，发新药之前要把原来的药拿回来数，数字不能差，有缺失要写清楚。病人拿到的药是随机的，我们全部医生也不知道谁吃的是药，谁吃的是安慰剂。

但如果有人吃了觉得不舒服，怕是吃药引起的不良反应，这时候就可以通知昆泰公司，也只有在这种情况下，公司才会告诉你，吃的是药还是安慰剂。而临床医生在每个预订的疗效观察时间点，用量表评估受试者后，昆泰公司有专门的人来检查医生评估质量。

北青报：阿尔茨海默症目前的现状如何？

张振馨：阿尔茨海默症现在已经逐渐呈低龄化了，有些人50多岁就能看到淀粉样蛋白和Tau蛋白的变化，只是没有发病，到了80岁，发病的人直线上升，患轻度认知损害的老人，维持3至7年以后就要变成痴呆。对待痴呆病人要有耐心，说话的时候也要有技巧，要帮助病人坚持吃药。从目前病人发病状况来看，早发的非典型的阿尔茨海默症的病人，预后不太好。

北青报：您研究了几十年的阿尔茨海默症，觉得这种病应该注意什么呢？

张振馨：要做到早期诊断、早期治疗。早期是指无症状有AD风险的症状前期，或当记忆力减退但工作能力和生活能力仍然正常的轻度认知损害状态时就要去医院检查诊断。早期治疗是没有脑结构损伤就开始治疗。如果治疗太晚，脑子已经萎缩，神经细胞已经死亡是不可能复活的。

早期治疗延缓疾病的发展使轻度认知损害不再在3至7年转化为痴呆，延常到10年或20年。筛查出轻度认知损害必须进行全面的记忆、判断分析、语言和视空能力的检查。如果发现不正常，做脑核磁和同位素检查、痴呆致病基因和风险基因的检查。如果结果也不正常，需要做脑脊液淀粉样蛋白、Tau蛋白的检查确诊。当然最准确还是脑脊液检查。

来源：北京青年报（原标题：揭盲前谁也不知道服的是安慰剂还是“九期一”）