Brain：阿尔兹海默症海马CA1区的突触组织的三维分析

来源：brainnews

1，AIM2炎性小体介导血管性痴呆小鼠模型的标志性神经病理改变和认知障碍

期刊：Molecular Psychiatry

作者：Роза

慢性脑灌注不足对BCA AIM2 KO小鼠大脑皮层和海马胶质激活和髓磷脂表达的影响

慢性脑灌注不足与血管性痴呆（vascular dementia, VaD）相关。脑灌注不足可能会启动复杂的分子和细胞炎症途径，从而导致长期的认知障碍和记忆力减退。

研究使用了VaD的双侧颈总动脉狭窄（bilateral common carotid artery stenosis, BCAS）小鼠模型来研究其对先天免疫应答（特别是炎症小体信号通路）的影响。通过全面的分析表明，慢性脑灌注不足会在不同的大脑区域诱导炎性体成分及其下游产物（IL-1β和IL-18）的复杂的时间表达和激活，并促进凋亡和凋亡细胞死亡途径的激活。极化的神经胶质细胞活化、白质病变形成和海马神经元丢失也以时空方式发生。

此外，在AIM2基因敲除小鼠中，观察到炎症小体介导的促炎性细胞因子的产生、细胞凋亡和焦磷酸化减弱，以及对慢性小胶质细胞活化、髓磷脂分解、海马神经元丢失以及BCAS后行为和认知缺陷的抵抗力。

研究已证明AIM2炎性小体的激活实质上有助于慢性脑灌注不足诱导的脑损伤的病理生理，因此可能有希望作为减轻VaD认知障碍的治疗靶点。

2，反向眼跳是帕金森病冻结步态和步态网络连接的一个预测因子

期刊：Brain

作者：CholeFu

步态冻结是帕金森病的一个具有挑战性的体征，与疾病的严重程度和进展有关，并累及中脑运动区。到目前为止，还没有关于冷冻的预测因素的报道。本研究的主要目的是确定5年冻结发生的预测因子。此外，我们还测试了中脑运动区的功能连接是否可以解释在基线时预测冻结发作的动眼肌因素。

我们进行了一项前瞻性研究，调查基线和5年疾病进展的标记物，包括帕金森体征、认知状态和动眼肌记录，特别关注反向眼动潜伏期。从中分出两组患者，分别是冻结组 (n = 17) 和没有冻结症状组(n = 8)。我们在基线期记录整个大脑静息状态功能磁共振成像，确定人群反向眼动潜伏期与中脑的运动区域的网络连接。并招募25的同龄的健康志愿者。

结果显示，在基线时，与非冻结组相比，冻结组有相同的运动或认知体征，但反向眼跳潜伏期增加(P = 0.008)。步态冻结的5年过程与反向眼跳潜伏期恶化相关(P = 0.0007)。基线的反向眼跳潜伏期也可预测步态冻结的发生(χ2 = 0.008)。中脑运动区域网络静息状态连接与 (1)基线时患者和健康志愿者的反向眼跳潜伏期不同; (2)反向眼跳潜伏期在5年后进一步增加。

据此我们认为，反向眼跳潜伏期是步态冻结有5年病史的一个预测指标。我们的研究表明，与步态和凝视控制相关的功能网络在疾病过程中同时发生改变。

3，阿尔兹海默症海马CA1区的突触组织的三维分析

期刊：Brain

作者：CholeFu

含有CA1区的人类海马的显微照片

阿尔茨海默病（AD）是痴呆症中最常见的一种，其特征是认知功能的持续和进行性损害。AD通常与淀粉样β肽的细胞外沉积和神经元内异常磷酸化的tau蛋白积累有关，即淀粉样β和神经纤维病变。这些病理导致神经元变性和突触改变被认为是构成AD认知功能障碍的主要神经生物学基础。海马体在AD的早期尤其脆弱。然而，绝大多数的电子显微镜研究都是在动物模型中进行的。

本研究利用聚焦离子束/扫描电子显微镜(focused ion beam/scanning electron microscopy，FIB/SEM)对AD不同阶段患者CA1区锥体层和辐射层的突触组织进行了广泛的三维研究。在AD病例中，我们观察到对照组与AD病例在突触密度、兴奋性和抑制性突触的比例以及突触的空间分布方面没有显著差异，突触形态正常。然而，突触后靶点的分布和突触形状存在差异。此外，在AD病例中，这两个层中较大的兴奋性突触所占比例较低。在疾病晚期的个体遭受最严重的突触改变，包括突触密度下降和其余突触的形态学改变。

考虑到AD病例显示皮层萎缩，我们的数据表明，在疾病的早期阶段，突触的总数减少而不是密度降低，而这种减少在AD晚期受试者中更为严重。观察到的海马突触改变可能代表了AD病例中渐进学习和记忆功能障碍的结构基础。

4，FA的降解可降低Aβ神经毒性和阿尔茨海默氏症相关的表型

期刊：Molecular Psychiatry

作者：Роза

APP/PS1小鼠中FA促进了Aβ聚集，加重了Aβ诱导的神经毒性

甲醛（formaldehyde, FA）的失调与阿尔茨海默氏病（Alzheimer’s Disease, AD）的发展有关，且AD患者和动物模型中的FA水平升高与认知功能受损密切相关。但FA在AD中的确切作用仍然未知。

研究发现淀粉样β蛋白（amyloid-beta, Aβ）的丝氨酸serine8/26上的氧化去甲基化能够诱导FA生成，并且FA与Aβ单体的β转角中赖氨酸lysine28残基交联以形成Aβ二聚体，然后加速Aβ寡聚和体外原纤维的形成。然而，serine8/26、lysine28中Aβ42突变消除了Aβ自聚集。

此外，Aβ抑制能够降解甲醛的酶——甲醛脱氢酶（formaldehyde dehydrogenase, FDH）的活性，导致FA积累。反之，过量的FA通过增加体内外Aβ寡聚体和原纤维的形成刺激Aβ聚集。甲醛清除剂NaHSO3或辅酶Q10对FA的降解可减少Aβ聚集、减轻神经毒性，并改善APP/PS1小鼠的认知能力。

研究证明了内源性FA对于Aβ自聚集至关重要，且清除FA可能是治疗AD的有效策略。

5，C/EBPβ是APOE的关键转录因子，并优先介导ApoE4在阿尔茨海默氏病中的表达

期刊：Molecular Psychiatry

作者：Роза

C/EBPβ介导SH-SY5Y细胞中ApoE的表达

载脂蛋白Eε4（apolipoprotein Eε4, APOE4）等位基因是阿尔茨海默氏病（Alzheimer’s disease, AD）的主要遗传风险因素，其蛋白质产物ApoE4主要通过影响β淀粉样（amyloid-β, Aβ）蛋白和Tau蛋白（神经原纤维缠neurofibrillary tangles, NFTs）的沉积而在大脑中发挥有害作用。然而，决定其在衰老过程中和在AD中表达的分子机制仍不完全清楚。

研究显示C/EBPβ充当APOE的关键转录因子，并以年龄依赖性方式介导其mRNA水平。C/EBPβ结合APOE的启动子并提升其在大脑中的表达。在AD小鼠模型中敲除C/EBPβ会减少ApoE的表达和Aβ病理进程，而C/EBPβ的过表达会加速AD的病理过程，这可以通过抗ApoE单克隆抗体或通过特异的shRNA减少ApoE来减轻。值得注意的是，与ApoE3/3相比，C/EBPβ在人神经元中选择性地促进更多的ApoE4表达，而不是在ApoE3中，这与在ApoE4/4的AD大脑中C/EBPβ的活化程度更高有关。

因此，研究的数据支持C/EBPβ是能够暂时调节APOE基因表达，且在AD发病机理中调节ApoE4的关键转录因子。