研究揭示癌细胞劫持一种胚胎生存途径，像熊一样冬眠以逃避化疗

来源：生物谷

利用一种古老的进化生存机制，癌细胞进入一种缓慢分裂的状态，以在化疗或其他靶向药物造成的恶劣环境中生存下来。

在一项新的研究中，加拿大玛格丽特公主癌症中心科学家Catherine O'Brien博士及其研究团队发现当受到威胁时，所有的癌细胞---而不仅仅是其中的一个癌细胞亚群---都有能力过渡到这种保护状态：在这种保护状态下，这些癌细胞会“休眠”，直到威胁或化疗被消除。这是第一项确定癌细胞劫持一种进化保守程序以在化疗中生存下来的研究。此外，这些研究人员还发现，旨在特异性地靶向这种缓慢分裂状态下的癌细胞的新型治疗策略可以阻止癌症复发。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Colorectal Cancer Cells Enter a Diapause-like DTP State to Survive Chemotherapy”。

论文图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2020.11.018

O'Brien博士说，“肿瘤就像一个完整的有机体，能够进入缓慢分裂状态，保存能量以帮助它生存。有一些动物进入可逆的缓慢分裂状态以抵御恶劣环境。看来癌细胞为了生存利益，狡猾地利用了这种同样的状态。”

玛格丽特公主癌症中心高级科学家Aaron Schimmer博士指出，这项研究表明，癌细胞会冬眠，就像“冬天的熊”那样。

他补充道，“我们其实从来都不知道癌细胞就像冬眠的熊一样。这项研究还告诉我们，如何靶向这些冬眠的癌细胞，让它们不至于冬眠，也就不会引起癌症复发。我认为这将是产生耐药性的一个重要原因，并将解释我们之前没有很好理解的东西。”

这些研究人员利用人类结直肠癌细胞，在实验室的培养皿中对它们进行化疗药物处理。诱导了所有癌细胞进入缓慢分裂状态，在这种状态下，它们停止了增殖，几乎不需要营养就能存活。只要化疗药物还存在于培养皿中，这些癌细胞就一直处于这种状态。为了进入这种低能量状态，这些癌细胞劫持了100多种哺乳动物使用的一种胚胎生存程序。

这种生存程序可确保这些哺乳动物的胚胎在高温、低温或缺乏食物等极端环境条件下在体内保持安全。在这种状态下，细胞分裂极少，代谢大大降低，胚胎发育进入停滞。当环境改善后，胚胎能够继续正常发育，这不会对怀孕产生不良影响。

O'Brien博士解释说，受到恶劣化疗环境攻击的癌细胞能够采取这种胚胎生存策略。她说，“这些癌细胞能够劫持这种进化上保存下来的生存策略，即便人类似乎已经失去了这种策略，也是如此。”她补充道，为了生存，所有的癌细胞都会以协调的方式进入这种状态。

想起三年前的一次关于驱动小鼠胚胎中这种生存策略的细胞机制的演讲，O'Brien博士突然顿悟了。她说，“当我听到这个演讲时，我突然有了灵感。癌细胞会不会劫持这种生存机制，从而在化疗中存活下来呢?”

于是，O'Brien博士联系了多伦多西奈山医院研究员Ramalho-Santos博士，他曾在玛格丽特公主癌症中心那里做了最初的那个演讲。

她将化疗诱导的处于缓慢分裂状态下的癌细胞的基因表达谱与Ramalho-Santos博士在实验室中观察到的停滞的小鼠胚胎进行对比，发现它们惊人地相似。

与胚胎相似，处于缓慢分裂状态的癌细胞需要激活名为“自噬”的细胞过程。这是一种细胞 “吞噬”或破坏自身蛋白或其他细胞成分的过程，以便在缺乏其他营养物的情况下生存下来。

O'Brien博士测试了一种抑制自噬的小分子，发现这些癌细胞无法存活。化疗药物杀死了这些没有这种保护机制的癌细胞。

O'Brien博士说，“这给我们提供了一个独特的治疗机会。我们需要在这些癌细胞处于这种缓慢循环的脆弱状态时，在它们获得驱动耐药性的基因突变之前靶向攻击它们。这是一种思考化疗耐药性以及如何克服这种耐药性的新方法。”

参考资料：
1.Catherine A. O'Brien et al. Colorectal Cancer Cells Enter a Diapause-like DTP State to Survive Chemotherapy. Cell, 2021

doi:10.1016/j.cell.2020.11.018.
2.Cancer cells hibernate like bears to evade harsh chemotherapy
https://medicalxpress.com/news/2021-01-cancer-cells-hibernate-evade-harsh.html