Nat Metab ： 刘宝华课题组揭示调控肝脏节律的机制

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人体的昼夜节律系统包括中央节律钟（central pacemaker）和外周节律钟（peripheral clocks）。中央节律钟位于下丘脑的视交叉神经上核（suprachiasmatic nuclei，SCN），其通过接收光信号进而调控生理和行为的昼夜节律。外周节律钟存在于几乎所有的外周组织以及细胞中，其主要受到进食行为的影响。人体的昼夜节律系统需要时刻维持着同步化，即相位的协调一致性（phase coherence）。研究表明，SCN通过影响进食行为、荷尔蒙的分泌、神经系统以及体温（Body temperaruer，BT）进一步维持外周节律钟的同步化。然而，外周节律钟如何接收到来自于SCN驱动的同步化信号依然有待于进一步的探索。

2019年11月15日，深圳大学医学部刘宝华教授团队在Nature Metabolism上发表了题为SIRT7 couples light-driven body temperature cues to hepatic circadian phase coherence and gluconeogenesis 的文章，发现了BT–HSP70–SIRT7–CRY1的信号通路维持中央节律和外周节律的同步化的分子机制。

该研究发现肝脏中的SIRT7蛋白水平的节律受到光信号的调控，表现出在光周期下蛋白增加，而暗周期下蛋白减少。令人意外的是，肝脏中SIRT7的蛋白质的节律并不依赖于暗下的进食行为。研究发现，光信号通过SCN驱动了体温（Body temperature，BT）的昼夜节律，进一步影响了热激蛋白HSP70与SIRT7的相互作用，HSP70在体温升高的时候介导了SIRT7蛋白的降解。这表明SIRT7是肝脏中较为早期的接收到SCN信号的蛋白。

进一步的研究发现SIRT7可以直接对节律钟的核心蛋白Cryptochrome 1（CRY1）的K565和K579进行去乙酰化，并且促进E3 ligase FBXL3复合物所介导的CRY1的泛素蛋白酶体降解。Sirt7突变小鼠肝脏节律基因关键基因Bmal1、Dbp和Rev-erbβ的振幅有明显的降低，而且Bmal1、Dbp、Cry1、Per2和Rev-erbβ相位发生明显的位移。由于SIRT7受到温度的影响，研究人员发现瞬时地改变环境温度可以显著地影响肝脏的节律钟关键基因的振幅和相位。更重要的是，Sirt7突变小鼠肝脏节律基因能够更快地适应白天进食所介导的肝脏节律基因的相位移动，这表明肝脏的SIRT7整合了SCN调控的体温信号和肝脏的节律钟。最后对Sirt7突变小鼠的肝脏糖代谢的研究发现，SIRT7特异性地调控了光周期条件下的肝脏糖异生，而Sirt7突变导致光周期条件下血糖的明显降低。

总之，本文通过一系列实验揭示了，光暗周期通过SCN驱动了体温的昼夜节律， HSP70受到体温节律的诱导并且特异性地介导了肝脏中SIRT7在暗周期下的降解。SIRT7通过去乙酰化CRY1影响了CRY1的降解，进而维持了SCN和肝脏节律的同步化过程。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s42255-019-0136-6 

参考文献

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