中国原创治疗阿尔茨海默病新药获批上市—— 在“孤独”的道路上如何做出颠覆式创新

　　2019年11月2日21点05分，国家药监局网站发布公告：批准上海绿谷有限公司治疗阿尔茨海默病新药——九期一 （甘露特钠，代号：GV-971）的上市申请。

　　消息一出，瞬间刷爆中国科学界的微信朋友圈。这是中国原创、国际首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默病治疗新药，填补了该领域17年无新药上市的空白。

　　在长达22年的等待之后，九期一 的发明者、中科院上海药物所研究员耿美玉说：“作为一名药物研发的科技工作者，这一刻是一生中最幸福的时刻。”

　　从22年前开始进入阿尔茨海默病新药研究领域，耿美玉没有一味跟着研究主流和热点，而是在一条独辟蹊径的道路上“孤独”而坚定地行走着。

　　22年后，一路上所有的努力、辛苦、支持、不解、泪水，都成为耿美玉的至高奖赏。

　　勇闯“地雷区”

　　阿尔茨海默病是老年人目前面临的第三大疾病，全球至少有5000万患者，不仅每年消耗万亿美元的治疗及照顾费用，更给患者家庭和社会带来沉重负担。

　　自从发现该病以来，全球用于临床治疗的药物只有5款。这些靶向大脑内部与阿尔茨海默病相关单一靶点的药物，临床获益不明显。更加令人沮丧的是，在过去20多年里，全球各大医药公司投入6000多亿美元研发新药，但320个进入临床的药物都以失败告终。

　　这是一个新药研发的“地雷区”，遍布随时会让研究失败的风险。如何能在这里蹚出一条新路？22年前从东京大学获得博士学位回国的耿美玉一开始只有一个模糊的想法。

　　“我在研究中发现，大脑内部的内源性糖链会加速阿尔茨海默病进展的关键分子β淀粉样蛋白（Aβ）聚集。”耿美玉说，“如果有一种外源性糖链能够与内源性糖链发生竞争，是不是就能延缓阿尔茨海默病发展？”

　　抱着这一想法，耿美玉在中国海洋大学的研究中，从海藻中找到了一种中间体，进行大量化学降解和分子修饰之后，获得了第一个抗阿尔茨海默病的活性糖分子。这是在1997年，她建立了自己的独立实验室，这个分子被命名为“971”。

　　耿美玉踏上了勇闯“地雷区”的第一步。在中国海洋大学，她完成了药物临床申报工作。

　　从实验室到医院

　　2006年，耿美玉加入中科院药物所。“我在这里得到了全方位的支持。”她说，“这里有深厚的科研积淀、完善的创新平台、创新的文化氛围，这里是做原始创新药物最好的土壤。”从2007年到2008年，耿美玉带领团队完成了临床1期研究。2009年，上海绿谷加入新药团队是“GV-971”能够获得成功的不可或缺的一环。

　　“2009年，时任上海药物所所长的中国工程院院士丁健找到我，说有一个高风险的做阿尔茨海默病的新药准备开展临床2期研究。”上海绿谷董事长吕松涛说，“丁健告诉我很多‘971’的风险，说全世界也没有能做成几个这方面的药。但我与耿美玉研究员见面后，就下定决心要做这个药。中国科学家愿意在世界难药上做原创，中国企业家也要当仁不让地助一臂之力。

　　当年年销售额只有1000万元人民币的上海绿谷签下了8000万美元的合同。上海绿谷还专门成立了研究院，组建了近百人的研究团队，以每年销售额的10%资金投入GV-971的临床和研发。

　　此后10年，耿美玉领衔主持了“GV-971”的临床研究、工艺优化、质量标准提升、深入机制研究及新药上市申报的注册研究资料。“海洋大学孕育了‘GV-971’，药物所让‘GV-971’长大，绿谷加入让‘GV-971’走向市场。”耿美玉说，在“GV-971”从实验室走向医院的道路上，上千名科研人员为它付出过努力。

　　在“孤独”的道路上前行

　　最初的“971”有疗效，但其作用机制究竟是什么样的，这是耿美玉团队需要回答的问题。阿尔茨海默病是一种复杂的疾病，受到肥胖、高血压、糖尿病、基因、炎症、精神状态等多种因素影响。

　　之前的阿尔茨海默病的新药研发都聚焦于脑部的靶点、聚焦于小分子药物，但耿美玉要做的是“大胆假设、小心求证”，“能不能跳出头痛医头、脚痛医脚的思路”。她提出问题：“研究发现，肠道菌群异常与很多疾病及衰老等相关。‘971’是否会通过改变肠道菌群来影响脑部疾病？”

　　这是一个挑战权威、挑战当时领域内主流科研观念的创新想法。耿美玉注定要走一条“孤独”而高风险的道路。在不少同行眼里，她的想法“离经叛道”，是“不科学”“不被认可”的。

　　“我没有想过放弃。”面对质疑，耿美玉感到了无比的“孤独”，甚至潸然泪下，却依然充满了坚定和自信的力量，“因为‘971’的确是有效果，我相信自己是对的。我能够看到，前进的道路上有一个模糊的影子。我要抓住它，要让研究结果经得起科学和历史的验证。”

　　以“971”为探针，耿美玉发现了从肠道菌群失衡到外周免疫细胞侵润再到神经炎症，最终影响阿尔茨海默病的机制。她大胆提出了“需要多环节、以整体观治疗策略实现阿尔茨海默病治疗突破”的观点。

　　研究显示，“GV-971”可以调节AD小鼠的菌群结构，降低外周及中枢神经炎症反应，降低AD小鼠脑部Aβ斑块。

　　论文在《Cell Research》杂志发表后，美国科学家评价说：“研究为初露端倪的靶向肠道菌群的阿尔茨海默病治疗，提供了进一步详实的证据支持。关键是，通过GV-971或探索其他调节肠道菌群的策略，可达到延缓疾病进程的目的。”

　　中科院院士、上海药物所研究员陈凯先表示，当今疾病谱正在发生变化，非传染性的慢性疾病正在越来越成为现代人的健康威胁。与历史上那些著名的传染病相比，这些疾病是多因素导致的复杂疾病，需要有新的思路和新的办法来攻克疾病。不能把全身问题看作一个局部问题，而是要以更开阔的思路来寻找病因、找到治疗办法。“GV-971”对于类似的复杂疾病如肿瘤、代谢疾病、免疫疾病的机理研究和新药开发，都有启发价值。

　　年底前将到国内病人手上

　　共有1199例受试者参加了九期一 的1、2、3期临床试验研究。其中3期临床试验由上海交通大学医学院附属精神卫生中心和北京协和医院牵头组织的全国34家三级甲等医院开展，共完成了818例受试者的服药观察。整个临床试验由全球最大的新药研发外包服务机构艾昆纬（原昆泰）负责管理。

　　为期36周的3期临床研究结果表明，九期一 可明显改善轻、中度阿尔茨海默病患者认知功能障碍，与安慰剂组相比，主要疗效指标认知功能改善显著，认知功能量表（ADAS-Cog）评分改善2.54分（p < 0.0001）。九期一 对患者的认知功能具有起效快、呈持续稳健改善的特点，且安全性好，不良事件发生率与安慰剂组相当。

　　九期一 3期临床主要牵头研究者、上海交通大学医学院附属精神卫生中心肖世富教授表示：“阿尔茨海默病目前的药物治疗还是对症治疗，且可供选用的药物不多，不能延缓或阻止病程进展。基于九期一 新的作用机制和独特的临床疗效特征，相信该药能够为阿尔茨海默病治疗提供新方案。”

　　九期一 3期临床主要牵头研究者、北京协和医院神经科专家张振馨教授表示：“我从事老年痴呆研究50年，参与了多个药物的国际多中心研究，始终没有找到对阿尔茨海默病令人满意的治疗药物，九期一 36周的临床试验结果令人振奋，终于让我们看到了希望和曙光，为全球患者和家属感到由衷的高兴。”

　　据介绍，上海绿谷将在11月7日投产第一批料，预计九期一 将在今年年底前到达国内病人手上。