Immunity ：惠恩夫组阐明肿瘤免疫治疗靶点的共轭关系

来源：BioArt

免疫系统，尤其是T细胞，具有识别并且攻击肿瘤细胞的能力，然而肿瘤细胞会利用各种机制逃逸免疫系统的攻击：比如肿瘤细胞表面会表达配体蛋白PD-L1，并通过PD-L1结合T细胞上的抑制性受体PD-1来拮抗T细胞的抗肿瘤活性。这种机制好比肿瘤踩住了T细胞的刹车，导致T细胞无法被正常活化并攻击肿瘤。除了PD-1之外，T细胞上还有其他的抑制性受体（刹车），比如CTLA-4。目前一种很有效的癌症免疫疗法是用单克隆抗体阻断PD-1和PD-L1的结合，或者阻断CTLA-4，进而防止肿瘤细胞对T细胞的抑制作用。James Allison和Tasuku Honjo因在癌症免疫疗法中的开创性工作获得了2018年的诺贝尔生理学与医学奖。遗憾的是，PD-1, PD-L1或者CTLA-4阻断性抗体只对几种肿瘤和少数病人有效，并且原因不明。科学家们还发现，同时阻断PD-1/PD-L1和CTLA-4比单独阻断一个通路的效果更好，但是背后的机制仍不清楚。

2019年11月19日，加州大学圣地亚哥分校（UCSD）的惠恩夫（Enfu Hui）团队在Immunity杂志上发表了长文“PD-L1:CD80 Cis-Heterodimer Triggers the Co-stimulatory Receptor CD28 While Repressing the Inhibitory PD-1 and CTLA-4 Pathways”，揭示出PD-1和CTLA-4通路存在一种出人意料的共轭联系，解释了为什么同时阻断PD-L1和CTLA-4会更有效的激活T细胞的抗肿瘤免疫。

作为激活PD-1的配体，PD-L1通常被认为是免疫抑制性蛋白。而CD80既是抑制性受体CTLA-4的配体，同时又可以激活T细胞上的共刺激受体（co-stimulatory receptor）CD28。作者利用一系列巧妙的生物化学和细胞生物学手段，证明PD-L1和CD80在同一个细胞上会发生顺式结合（cis-interaction），形成异二聚体（heterodimer）。有趣的是，这种PD-L1:CD80异二聚体可以同时阻断PD-1和CTLA-4通路，却能够激活CD28。这项研究揭示出PD-L1除了众所周知的免疫抑制功能之外，还同时具有免疫激活作用—— 它通过和CD80的顺式结合，可以大大削弱CTLA-4的功能。

作者进一步证明，美国FDA批准的PD-L1阻断抗体Atezolizumab不仅能阻断PD-L1和PD-1的结合，同时也能阻断PD-L1和CD80的顺式结合，导致PD-L1:CD80异二聚体解离。被Atezolizumab解离之后的CD80可以更好的结合并且激活CTLA-4抑制性通路，进而导致T细胞活性下降。这些结果揭示出PD-L1阻断抗体的一个不为人知的副作用（side effect）：激活CTLA-4通路。所以，这种药物在解除了一个刹车（PD-1）的同时，却增强了另外一个刹车（CTLA-4）。值得一提的是，作者还发现，在Atezolizumab基础上同时加入CTLA-4阻断抗体Ipilimumab，可以有效防止PD-L1阻断抗体的这个副作用。

综上，这项新研究首次揭示了PD-1和CTLA-4两种T细胞刹车的共轭机制: 通过顺式相互作用，CTLA-4的配体CD80可以阻断PD-L1和PD-1的相互作用，同时PD-L1可以削弱CD80和CTLA-4的相互作用。这种共轭关系为PD-L1和CTLA-4联合疗法提供了理论和实践基础。

加州大学的赵云龙（Yunlong Zhao）博士为本文的第一作者，惠恩夫博士为通讯作者。合作者包括加州大学的Jack Bui和Li-Fan Lu团队，巴西的Cristina Bonorino团队，以及Scripps研究所的肖昌春（Changchun Xiao）团队。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.11.003