重大进展！中南大学吕奔团队揭示肝素在败血症中独特的作用

来源：iNature

肝素是一种哺乳动物多糖，是一种广泛用于治疗血栓形成疾病的抗凝药物。肝素可以改善败血症的结果，败血症是由感染引起的免疫功能障碍导致死亡的主要原因。尽管相对清楚的是肝素如何发挥其抗凝作用，但肝素所能实现的免疫调节机制仍然是个谜。

2021年2月8日，中南大学吕奔团队在Immunity 在线发表题为“Heparin prevents caspase-11-dependent septic lethality independent of anticoagulant properties”的研究论文，该研究表明，肝素可预防脓毒症中caspase-11-依赖性免疫反应和致死性，而与其抗凝特性无关。

肝素或无抗凝功能的化学修饰形式的肝素抑制了警报蛋白HMGB1-脂多糖（LPS）相互作用，并阻止了乙酰肝素酶降解巨噬细胞糖萼。这些事件阻止了巨噬细胞中LPS的胞质传递和caspase-11的激活，caspase-11是一种介导败血症致死性的胞质LPS受体。接受肝素治疗的败血症患者的生存率高于未接受肝素治疗的患者。对这种先前无法识别的肝素功能的鉴定建立了先天免疫反应与凝血之间的联系。

肝素是具有抗凝特性的哺乳动物多糖。自1916年发现肝素并在1930年代末首次将其引入临床以来，肝素已被广泛用于治疗各种血栓形成疾病，例如静脉血栓栓塞症。肝素通过结合抗凝血酶中的赖氨酸残基发挥抗凝血作用，从而在精氨酸反应位点诱导不可逆的构象变化。这导致抗凝血酶活性增加了一百倍以上。除血栓性疾病外，基础研究和临床实践的积累证据还表明，肝素治疗可改善败血症的疗效，这是导致死亡的主要原因，其定义为感染引起的器官功能不全的严重疾病。尽管假设肝素通过其抗凝特性在败血症中发挥有益作用，但没有一致的证据支持这一观点。

最近的进展表明，caspase-11信号在败血症致死性中起关键作用。Caspase-11在各种类型的细胞中表达，例如巨噬细胞和内皮细胞。被革兰氏阴性细菌的主要细胞壁成分（脂多糖：LPS）激活后，caspase-11将gasdermin D（GSDMD）酶切成在细胞质膜上形成纳米孔的肽。这种事件要么导致细胞凋亡，即细胞程序性死亡的裂解形式，要么使细胞过度活跃，释放白介素-1（IL-1）。GSDMD孔的形成还触发了凝血级联反应的系统性激活，这导致了败血症的致死性。从机制上讲，GSMDD孔介导的钙内流激活跨膜蛋白16F（TMEMF16），后者是一种跨膜磷脂酶，可引起磷脂酰丝氨酸（PS）暴露。反过来，这显著增强了组织因子（TF）的促凝血活性和凝血级联的激活。

高迁移率族box 1蛋白（HMGB1）促进内毒素血症或败血症中caspase-11和GSDMD的激活。LPS触发HMGB1从肝细胞的释放，这是败血症中血浆HMGB1的主要来源。循环的HMGB1结合细胞外LPS，并通过受体进行晚期糖基化终产物（RAGE）依赖的内在化，然后通过HMGB1诱导的溶酶体破裂，将LPS的胞质传递介导到髓样或内皮细胞的细胞质中，这最终导致caspase-11的激活和GSDMD裂解。肝细胞中HMGB1的缺失，中和细胞外HMGB1，caspase-11的缺失或GSDMD的缺乏会统一提高实验性败血症的存活率。

该研究发现LPS的多糖基序对于HMGB1-LPS相互作用很重要。作为哺乳动物的多糖，肝素还能够与HMGB1发生物理相互作用。该研究发现肝素治疗通过抑制caspase-11信号传导改善败血症的发生。有效抑制caspase-11-依赖的免疫反应的最小肝素剂量比抑制凝血所需的最小剂量低得多。

通过使用化学修饰的非抗凝肝素（NAH），显示NAH治疗可以预防脓毒症中caspase-11-依赖性的弥散性血管内凝血（DIC）。从机理上讲，肝素和NAH均与HMGB1结合，抑制HMGB1-LPS相互作用，并阻止乙酰肝素酶降解巨噬细胞糖萼。这些事件阻止了LPS的胞质传递，导致caspase-11的激活减少。因此，这项研究确定了肝素的生物学功能，并提供了概念证明，即肝素可预防脓毒症中caspase-11-依赖的凝血活化和致死性，而与其直接的抗凝特性无关。

参考消息：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.01.007

原文链接：http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU3MTE3MjUyOA==&mid=2247521663&idx=5&sn=71d33faa88d14d59afa3a0d78f4aea11

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