杨晓/郭伟翔团队揭示脑血管维持乳酸稳态调节成体神经发生和认知的新机制

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原标题：Cell Stem Cell ： 杨晓/郭伟翔团队揭示脑血管维持乳酸稳态调节成体神经发生和认知的新机制

乳酸长期以来被认为是有害的代谢终产物，但是近年来的研究显示乳酸可以作为重要能量底物和信号分子影响神经细胞功能，提示大脑乳酸稳态可能对于中枢神经系统稳定运行至关重要。哺乳动物大脑海马区可以通过成体神经发生不断产生新生神经元，参与学习记忆及情绪调控等功能。乳酸对海马区成体神经发生具有怎样的影响？对此人们仍然知之甚少。脑血管作为神经干细胞重要的微环境分泌细胞因子影响神经干细胞自我更新和分化，但是脑血管内皮细胞是否参与乳酸稳态调控依然一无所知。

2019年11月21日，军事科学院军事医学研究院生命组学研究所/蛋白质组学国家重点实验室/国家蛋白质科学中心（北京）杨晓团队，联合中国科学院遗传与发育生物学研究所郭伟翔团队和华大基因杨焕明团队在Cell Stem Cell杂志上发表了题为Brain endothelial cells maintain lactate homeostasis to control adult hippocampal neurogenesis的研究论文，揭示了脑血管通过维持乳酸稳态调节成体神经发生的新机制。

该研究发现乳酸水平影响成体神经发生。脑血管内皮细胞PTEN基因敲除导致小鼠海马区成体神经干细胞过度动员和分化障碍，海马依赖性学习和记忆能力显著下降，并伴随脑中乳酸浓度显著增加。进一步研究证实，海马区乳酸注射可以模拟PTEN基因敲除小鼠的表型，导致成体小鼠海马区成体神经发生异常。这些结果提示脑血管内皮细胞在大脑乳酸稳态调节中具有重要作用。研究者分离脑血管内皮细胞通过RNA测序探索相关的分子机制，发现单羧酸转运蛋白MCT1在脑血管内皮细胞高表达并受PI3K/Akt信号通路负调控。研究还证实MCT1从中枢神经系统转运乳酸进入外周血，以维持脑内乳酸稳态。研究者进一步研制了脑血管内皮细胞MCT1基因敲除小鼠，首次提供体内证据证实了脑血管内皮细胞MCT1维持脑内乳酸稳态的重要生理功能。此外，脑血管内皮细胞过表达MCT1或者脑血管内皮细胞Akt1基因敲除，均可提升PTEN基因敲除小鼠的脑内乳酸水平，挽救其成体神经发生障碍，恢复其海马依赖性学习和记忆能力。

上述研究首次揭示了脑血管维持大脑乳酸稳态、调控成体神经发生和认知功能的重要生理功能和全新机制，提供了脑血管内皮细胞PTEN/Akt信号通路上调MCT1，调节脑中过量乳酸转运进入外周血的新模型。脑中乳酸水平升高常与一些伴随认知障碍的脑病，如脑白质病和阿兹海默症等密切相关，这项研究为理解相关疾病的病理过程和发病机制提供了新的理论基础和潜在的治疗策略。

据悉，论文的通讯作者为杨晓研究员、郭伟翔研究员和杨焕明院士，第一作者为王俊助理研究员和崔亚雄博士。杨晓团队余振洋、程萱、宋晓朋、王燕晓、兰雨（现工作单位暨南大学），杨焕明院士团队成员王文婧、周青、陈艳、蒋慧，军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所李锦研究员及其团队成员吴宁、陈瑛，中国科学院化学研究所毛兰群研究员及其团队成员纪文亮，郭舒月，中国科学院生物化学与细胞生物学研究所周斌研究员参与了部分实验工作。

作者介绍：

杨晓，军事科学院军事医学研究院生命组学研究所，研究员

在国内率先建立了小鼠条件基因敲除技术体系，系统地研究了转化生长因子-β等重要信号通路维持组织稳态的生理功能及其分子机制，发现和阐明了脑出血、心肌肥厚、胃癌等多种重大疾病发生的新机制。她在《Developmental Cell》、《Cell Stem Cell》等SCI杂志上发表研究论文和综述150余篇，引用11966次（H指数55，google scholar数据）。连续5年入选2014－2018年中国生化、遗传和分子生物学领域高被引学者。2000年获得国家杰出青年基金资助， 2012年入选国家首批科技创新领军人才。以第一完成人获得2012年国家自然科学二等奖。目前兼任《Journal of Biological Chemistry》等多种国际知名科学期刊编委。

郭伟翔，中国科学院遗传与发育生物学研究所，研究员

2008年获得中国科学院动物研究所博士学位。2008-14年在美国威斯康辛大学麦迪逊分校和新墨西哥州大学作博士后。2014年回国，2015年入选 “青年千人计划”。研究成果以通讯作者或者第一作者身份发表在《Nature Medicine》、《Cell Stem Cell》、《Neuron》、《PNAS》和《Nature Protocols》等国际主流杂志上。

杨焕明，深圳华大生命科学研究院，研究员、理事长

中国科学院院士，TWAS（世界科学院）院士，美国、德国、印度国家科学院以及丹麦皇家科学院外籍院士，欧洲分子生物学组织（EMBO）外籍成员。曾获2002年美国《科学美国人》杂志的“2002年度世界科学领袖”、2006年 TWAS的生物学奖、2010年国际人类基因组组织（HUGO）的“卓越科学成就奖”等多项荣誉及奖项。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.stem.2019.09.009