Cell子刊：生物治疗国家重点实验室揭示神经元线粒体能量代谢新机制学术资讯

线粒体是真核细胞的重要细胞器，通过氧化磷酸化产生能量，调控细胞代谢稳态、增殖/分化以及细胞死亡。线粒体能量代谢紊乱会引起神经元结构（如突触形成和维持）和功能（如神经冲动传导）异常，导致神经元死亡。因此，线粒体代谢紊乱在大脑衰老、神经肿瘤及退行性病变等重大疾病中起重要作用。

神经元发挥正常功能，包括神经冲动传导、递质释放等，需要消耗大量能量；因此，其线粒体能量代谢高度活跃。但关于神经元能量代谢的调控机制，尤其是神经活性与线粒体氧化磷酸化如何协同调控，目前仍不甚清楚。

3月15日，国际学术期刊Cell子刊系列杂志Developmental Cell 在线发表了四川大学生物治疗国家重点实验室杨万纯、庞德江博士后的文章--"Rheb Mediates Neuronal-activity-induced Mitochondrial Energetics through mTORC1-independent PDH Activation"。该工作揭示了Rheb是神经元线粒体代谢调控的关键基因。

Rheb是神经元中高表达的一种小GTP酶（small GTPase）。该团队在前期工作中发现Rheb是激活mTORC1通路的关键因子，且对大脑髓鞘发育具有重要作用（Developmental Cell, 2011；Journal of Neuroscience, 2014）。

在本项研究中，课题组成员杨万纯、庞德江博士后等利用多种Rheb条件性基因敲除/转基因小鼠，发现Rheb能够通过不依赖于mTORC1的方式，调节线粒体功能。

Rheb进入线粒体后，调节丙酮酸脱氢酶复合物（PDH）活性和乙酰辅酶A（acetylCoA）生成，促进线粒体能量代谢。敲除Rheb会破坏神经活性引起的PDH活化和线粒体能量代谢。

在机制上，Rheb与PDH的磷酸酶PDP相互作用，促进PDP与PDH复合物稳定性，同时增强PDP磷酸酶活性。

另一方面，杨万纯博士后等还发现Rheb通过mTORC1通路调节线粒体形态（mitochondrial architecture）（FEBS Letters, 2021）。上述系列工作表明Rheb是调节线粒体结构和功能的关键分子（如图所示）。这些发现揭示了线粒体能量代谢调控的新机制，为多种线粒体相关疾病的治疗提供了新思路。

本文第一作者为四川大学华西医院杨万纯、庞德江博士后，通讯作者为肖波教授（南方科技大学）和Paul Worley教授（美国约翰•霍普金斯大学）。该工作得到了国家自然科学基金委重点、面上和青年项目经费的资助。

来源：brainnews

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