用基因测序“筛选”天才婴儿？Cell：试过了，做不到

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随着对多基因性状研究的进展，已有学者宣称能针对智力或复杂疾病对胚胎进行筛选。这样的操作不仅伦理上存在争议，技术上也远远还不成熟。最近 Cell 发表的一项模拟实验证明，针对这样的多基因性状对胚胎进行筛选很难达到预期效果。

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自从体外受精和筛选遗传疾病胚胎的技术出现以后，人们就一直对“定制婴儿”的想法感到担忧。虽然此前“基因编辑婴儿”的诞生已经引起了全世界对这些问题的高度关注，但目前最接近实用的胚胎遗传“增强”方法是体外受精胚胎植入前的遗传筛选。然而，根据 11 月 21 日发表在《细胞》（Cell）杂志上的一项研究，和筛查单一突变导致的遗传疾病相比，针对多基因性状进行筛选远比大多数人可能意识到的更遥远且更复杂。

文章共同通讯作者、耶路撒冷希伯来大学（Hebrew University of Jerusalem）的沙伊•卡米（Shai Carmi）说：“哪怕仅仅和五年前相比，现在对胚胎进行基因组测序的技术都有了很大进步，而且我们掌握了更多与某些性状相关的基因变异。但筛选具有特定性状的胚胎非常有争议，除非与囊性纤维化等严重疾病有关。胚胎筛选会引发许多与优生学和机会不平等相关的问题。”

卡米的团队根据智商和身高两种多基因性状，以思想实验的方式研究了筛选胚胎的可行性。虽然许多性状都是由多个基因决定的，研究人员也可以对其进行研究，但他们选择将重点放在智商上，因为智商经常在有关优生学的问题中被提及；而选择身高这一特征是因为它可以被客观测量，而且人们对影响身高的复杂基因了解较多。研究发现表明，我们目前掌握的相关遗传学知识可能不足以在体外受精的胚胎筛选中显著增强我们所需的性状。

在这项研究中，研究人员使用真人的基因组序列进行计算机模拟，预测这些人配对后产生的假想胚胎的基因组图谱（配对中一些是真实的夫妇，另一些是人工配对）。在模拟实验中，他们假设每对夫妇有10个胚胎可供选择。然后，他们根据模拟胚胎基因组中的基因变异，预测每个后代的智商或成年身高。他们的实验基于这样一个假设：得分最高的胚胎会被筛选出来进行移植。

研究发现，这些理论后代的预期优势相对较小。就智商而言，筛选得到的胚胎比胚胎平均水平高出最多 3 分；在身高方面，筛选得到的身高比胚胎平均身高高出最多 3 厘米。

即使有些人可能认为，这样的增幅足以让人们使用这项技术，他们也不一定能得到想要的结果。

卡米说：“这些性状很大程度上是不可预测的，如果有人选择了一个预测智商比平均水平高 2 分的胚胎，他们不一定能得到这个理论上的智商增幅。在已知的基因变异中，有很多变异是无法解释的。”

卡米指出，辅助生殖中还有一些其它限制，使得精确筛选具备所需性状的胚胎具有挑战性。

例如，研究人员在模拟实验中使用了来自每对夫妇的 10 个胚胎，但实际上，许多夫妇在体外受精时获得的可存活胚胎要少得多。假如使用 5 个胚胎，智商的预期增幅就会降低到 2.5 分，或者身高的增幅会降低到 2.5 厘米。而当使用 50 或 100 个胚胎进行模拟时，他们发现每个胚胎的收益增幅随着胚胎总数的增加而减少，这表明即使有大量的虚拟胚胎可供选择，收益也在递减。

此外，已知的与身高、智商等性状相关的基因突变主要适用于欧洲人群，其它与健康相关的性状（如血压和胆固醇）也是如此。这些结论可能不太适用于来自世界其它地方的人群。最后，如果未来人们试图让多个性状实现最优，可能出现的一种情况将会使胚胎筛选变得更加复杂：例如，智商最高的胚胎可能在身高上排名最低。

此外，研究人员利用现实生活的数据证实，利用目前已知的基因变异做出的性状预测并不总是准确的。他们报告了对 28 个家庭中 20 个已长大成人的孩子的分析，发现他们根据基因突变选出的身高最高的孩子在成年后并不总是最高的。

论文信息

【标题】Screening Human Embryos for Polygenic Traits Has Limited Utility

【作者】Ehud Karavani, Or Zuk, Danny Zeevi, Nir Barzilai, Nikos C. Stefanis, Alex Hatzimanolis, Nikolaos Smyrnis, Dimitrios Avramopoulos, Leonid Kruglyak, Gil Atzmon, Max Lam, Todd Lencz, Shai Carmi

【期刊】Cell

【时间】November 21, 2019

【DOI】10.1016/j.cell.2019.10.033

【链接】https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.033 

【摘要】The increasing proportion of variance in human complex traits explained by polygenic scores, along with progress in preimplantation genetic diagnosis, suggests the possibility of screening embryos for traits such as height or cognitive ability. However, the expected outcomes of embryo screening are unclear, which undermines discussion of associated ethical concerns. Here, we use theory, simulations, and real data to evaluate the potential gain of embryo screening, defined as the difference in trait value between the top-scoring embryo and the average embryo. The gain increases very slowly with the number of embryos but more rapidly with the variance explained by the score. Given current technology, the average gain due to screening would be ≈2.5 cm for height and ≈2.5 IQ points for cognitive ability. These mean values are accompanied by wide prediction intervals, and indeed, in large nuclear families, the majority of children top-scoring for height are not the tallest.