天津大学等多单位合作，系统介绍蛋白质精氨酸甲基化

蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMT）逐渐成为有吸引力的治疗靶标。PRMT调节转录，剪接，RNA生物学，DNA损伤反应和细胞代谢。这些基本过程在许多疾病中都发生了变化。从机制上理解这些酶如何促进和维持癌细胞，特别是在特定的代谢环境中或存在某些突变的情况下，为在肿瘤学中靶向它们提供了理论依据。在结构生物学的推动下，正在进行的抑制剂开发为大多数PRMT生成了工具化合物，并为最先进的肿瘤学靶标PRMT1和PRMT5启用了临床程序。使用遗传和化学工具进行的深入机制研究继续描述了PRMT在调节免疫细胞和癌细胞以及心血管和神经元功能中的作用，并确定了涉及PRMT的途径可在癌症联合疗法中协同靶向。

2021年3月19日，天津大学吴琴（音译，Wu Qin），多伦多大学Dalia Barsyte-Lovejoy等人在Nature Reviews Drug Discovery （IF=65）在线发表题为”Protein arginine methylation: from enigmatic functions to therapeutic targeting“的综述文章，该综述讨论了精氨酸甲基化的广度和复杂性，并提出了在药物发现中探索精氨酸甲基化的潜在未来方向。

生物甲基化是通过甲基转移酶进行的，甲基转移酶使用S-腺苷-L-蛋氨酸（SAM）作为供体，将甲基转移到代谢物和生物聚合物（例如DNA，RNA和蛋白质）上。大多数蛋白质甲基化发生在碱性精氨酸或赖氨酸侧链的氮原子或多肽的氨基末端α-氨基上。作为翻译后修饰，精氨酸的甲基化是所有氨基酸中最基本的，可导致胍基的修饰，该胍基在生理pH下会质子化。带正电荷的胍盐侧链介导了许多重要的分子内和分子间相互作用，包括氢键和π堆积。

精氨酸的胍基的甲基化不会改变残基的净正电荷，而是将电荷分布在更多原子上，从而改变了疏水性。甲基化还会增加侧链的体积，并降低氢键的电势。因此，精氨酸甲基化已显示出可调节甲基精氨酸与读取该标记的蛋白质模块的结合，例如植物同源域（PHD）锌指，Tudor域和SH3域。组蛋白中精氨酸的甲基化在基因表达的表观遗传调控中起重要作用。

精氨酸甲基化还削弱了含精氨酸的蛋白质与核酸的结合。特别是，RG或RGG序列因通过与磷酸盐主链或核糖羟基的广泛氢键结合以及胍基和核苷酸碱基之间的π堆积和阳离子-π相互作用而与RNA结合的趋势得到了关注。RG，RGG和GRG序列存在于许多蛋白质中，有时以高度重复的方式包含多达20个重复序列。最近，RG基序已经牵涉到固有无序区（IDR），这些区域倾向于进行液相-液相分离或形成生物冷凝物。生物冷凝物的形成是无膜细胞器（如核仁，应激颗粒和P体）的组装和功能的组织原理，它们包含蛋白质和RNA，从而调节转录，翻译和应激反应。 

FMR1和FUS中的RGG和RG基序负责募集这些蛋白质及其相关的RNA来并促进这些无膜细胞器的形成。FMR1和FUS中RGG和RG基序的精氨酸甲基化增加了浓度阈值，这些高度多价的蛋白质-RNA相互作用驱动了基于相分离的细胞器组装。富含RGG和RG基序的精氨酸甲基化蛋白质的另一突出类别包含与剪接相关的因子，这些剪接相关的因子在功能和物理上也与RNA和DNA相关。

蛋白质精氨酸甲基化与多种疾病有关。由于蛋白质甲基化是可靶向的修饰，因此已经在临床前模型中研究了其治疗潜力，并在临床上对其肿瘤指征进行了测试。与精氨酸甲基化有关的其他潜在适应症的增加源于蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMT）及其下游底物的复杂生物学特性。同时，精氨酸甲基化控制的某些下游生物学过程可能是治疗上的缺陷。在这篇综述中，讨论了该系统的广度和复杂性，并提出了在药物发现中探索精氨酸甲基化的潜在未来方向。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41573-021-00159-8