ATP响应型智能水凝胶释放免疫佐剂，协同化学疗法或放疗，以增强抗肿瘤免疫力学术资讯

化疗和放射治疗目前是临床上治疗癌症的有效手段。研究者发现某些化疗药物或者放疗过程中产生的离子辐射可引发免疫原性细胞死亡（ICD），从而引起免疫系统的警觉，产生抗肿瘤免疫反应。尽管化疗或放疗可诱发ICD过程，但化疗或放疗后产生的抗肿瘤免疫应答效率不够强，特别是控制肿瘤转移效果比较差。因此，加强化疗和放疗引起的免疫反应有望减少药物和放疗剂量，同时提高抗肿瘤疗效。

免疫佐剂是一类辅助性刺激剂，通过增强抗原提呈细胞对抗原的加工和提呈效率来提高抗原的免疫原性，从而刺激免疫响应。研究者发现，在ICD诱导治疗过程中，将免疫佐剂引入肿瘤部位能够有效增强抗肿瘤免疫反应，并产生协同治疗效果。由于系统使用免疫刺激剂可能导致严重的副作用如细胞因子风暴，因此，局部注射(如经皮穿刺)常被用于直接将免疫佐剂注入肿瘤。然而，在临床治疗过程中，一般通过反复注射低剂量的药物或者放射治疗来减少副作用，这种方式难以在一个化疗或放疗疗程中多次经皮穿刺给肿瘤注射免疫佐剂。

近年来，各种刺激响应性水凝胶逐渐被报道，它具有良好的生物相容性，可以实现诊疗药物在肿瘤部位的持续释放，从而增强抗肿瘤疗效。然而，目前报道的水凝胶系统难以实现ICD标志物触发的治疗药物的释放。基于此，苏州大学刘庄教授组利用海藻酸钠和ATP-适配体构建了一种原位ATP响应CpG寡核苷酸释放的智能水凝胶，如示意图所示。

Scheme 1. A)智能水凝胶制备示意图(CpG-cApt)；B)在化疗或放疗过程中，智能水凝胶的ATP响应免疫佐剂CpG 智能释放。

研究表明，将可注射水凝胶在病灶部位注射后，可原位形成在肿瘤部位长期停留的ALGA- Aapt/CpG智能水凝胶。一旦应用ICD-诱导的化疗或者放射治疗，智能水凝胶就可在死亡肿瘤细胞泄漏的ATP刺激下，释放CpG。因此，智能水凝胶可以同步释放免疫辅助剂和低剂量化疗/放疗药物（如图1所示），在清除已肿瘤方面具有显著的协同反应。此外，重复的放射治疗可有效抑制远端（转移）肿瘤的生长，并产生长期免疫记忆效应以避免肿瘤复发。