晚期胃癌精准治疗，有哪些新靶点和新疗法？

胃癌是全球第五大常见癌症，而中国是世界上胃癌发病率最高的国家之一，中国人口占世界的20%，但是胃癌发病数和死亡数占全球的44%和50%，80%的中国胃癌患者在确诊时已经处于晚期。一周前，被称为香港电影黄金配角的廖启智因胃癌去世，也再次提醒了人们在治疗晚期胃癌方面的挑战。

那么，治疗晚期胃癌，我们应该采取什么样的策略？日前在《自然》子刊Nature Reviews Clinical Oncology上发表的一篇综述指出，根据不同胃癌患者的分子生物学特征，将他们分为不同的亚型，然后针对患者的不同亚型，开发或使用具有针对性的靶向疗法，正在成为胃癌治疗的新模式。这篇综述提供了支持基于生物标志物优化胃癌患者治疗的证据，并勾画出未来精准治疗晚期胃癌患者的蓝图。

血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体（VEGF/VEGFR）

临床前胃癌模型显示这些肿瘤能够分泌促进血管生成的细胞因子，因此抗血管生成疗法也成为治疗胃癌的一个研究方向。在这方面，礼来的抗VEGFR2抗体ramucirumab与紫杉醇联用，与紫杉醇单药相比，显著改善患者的OS。在作为二线单药疗法时也表现出优于安慰剂的疗效。

此外，特异性VEGFR2抑制剂apatinib在治疗已经接受过至少两种化疗的胃癌/GEJ癌症患者的３期临床试验中，与安慰剂相比改善患者的OS。　

除了这些靶点，目前靶向EGFR，MET和PARP的靶向疗法也在临床试验中用于治疗胃癌患者。

利用生物标志物细分患者在临床试验上的成功

随着高通量测序技术的发展和多种靶向疗法开发的进展，现在的临床试验可以通过对患者携带的肿瘤进行基于测序的分子生物学分析，一次性地确定多种生物标志物的存在，并且根据这些信息对患者进行细分，将特定患者与最适合的靶向疗法进行匹配。

在韩国进行的名为VIKTORY的伞式临床试验（umbrella trial）中，转移性胃癌患者基于对８种不同生物标志物（包括RAS变异，TP53突变，PIK3CA突变或扩增，MET扩增等等）的分析可以被分配到10个检验不同靶向疗法的2期临床试验中。试验结果显示，与接受传统二线疗法的患者相比，接受基于生物标志物选择的靶向疗法的患者的PFS和OS都得到延长，显示了这种生物标志物指导治疗策略的可行性和有效性。

在日本，研究人员还进行了基于大规模基因测序对癌症患者进行筛查，从而将携带罕见基因变异的患者与相应靶向疗法匹配的研究。研究发现，使用循环肿瘤DNA测序对患者进行细分并指导临床试验入组在缩短了患者筛查时间的同时，并没有降低患者细分的质量，以及靶向疗法的效力。

这些结果都显示，将对肿瘤组织或者循环肿瘤DNA测序纳入到常规患者治疗的程序中，能够帮助发现可以靶向的基因变异，从而选择精准药物进行治疗。

精准治疗胃癌的未来

综述的作者指出，通过分子生物学特征对患者进行细分的临床研究的成功，意味着对胃癌/ GEJ癌症患者常规进行全面分子生物学表征的时代即将到来。

在进行一线疗法之前，应该进行针对特定分子的检测（例如对HER2和PD-L1表达水平的免疫组化检测和MSI状况的PCR检测），从而确定患者是否能够从HER2靶向疗法或者免疫检查点抑制剂疗法中获益。

此外，对肿瘤组织基于测序的分析将更有利于招募和注册患者参加精准疗法的临床试验。基于循环肿瘤DNA的测序手段不但可能因为用时较短，更有利于尽早发现指导一线治疗选择的靶点，而且可以用于监控肿瘤的进化和耐药性的产生。

虽然目前只有三种生物标志物被常规用于筛选胃癌患者接受特定靶向疗法，但是对胃癌肿瘤生物学更深入的理解已经对生物标志物与靶向疗法疗效和耐药性之间的关系提供了更多洞见。这些知识将在不远的将来，进一步促进精准疗法在胃癌患者中的使用。

参考资料：

[1] Nakamura et al., (2021). Biomarker- targeted therapies for advanced- stage gastric and gastro- oesophageal junction cancers: an emerging paradigm. Nature Reviews Clinical Oncology, https://doi.org/10.1038/s41571-021-00492-2