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科技工作者之家 2019-12-06
来源:BioArt
责编 | 兮
Viperin作为一种广谱抑制RNA和DNA病毒的抗病毒蛋白,近年来逐渐受到人们的关注。最近研究表明,Viperin可以催化三磷酸胞苷(CTP)产生3’-脱氧-3’,4’-二脱氢-CTP (3ʹ-deoxy-3′,4ʹ-didehydro-CTP, ddhCTP) 分子,而ddhCTP能有效阻止病毒核酸的复制【1】。这一发现加深了人们对Viperin蛋白抗病毒功能的理解,并且为设计Viperin相关的抗病毒药物提供了新的思路。现在的普遍观点认为,病毒或干扰素(IFNs)可以诱导Viperin蛋白的产生。那么这种观点是否正确呢?另外,既然Viperin蛋白是一种既强效又广谱的抗病毒蛋白,作为抵御病毒感染第一道防线的上皮细胞,如若不能有效产生Viperin蛋白则势必大大削弱了宿主的抗病毒防御能力,因此如何促进Viperin的产生也是抗病毒研究的重点。
2019年12月4日,苏州大学郑慧教授课题组在Molecular Cell杂志上发表文章Targeting UBE4A Revives Viperin Protein in Epithelium to Enhance Host Antiviral Defense,发现病毒或干扰素(IFNs)并不能诱导Viperin蛋白的产生,同时利用靶向UBE4A-Viperin互作的干扰肽可以回复Viperin蛋白的产生,从而有利于提升宿主的抗病毒能力。
与以往观点不同,研究人员发现在不同的RNA或DNA病毒感染抑或IFNs处理时,肺上皮细胞系和小鼠肺原代上皮细胞中均难以检测到Viperin蛋白。但有趣的是,病毒感染诱导Viperin转录表达的能力并未受到显著影响,但是Viperin蛋白却迅速地以泛素-蛋白酶体依赖的方式降解,从而导致上皮细胞中难以累积可观察到的Viperin蛋白。
接下来,研究人员进一步揭示了Viperin蛋白迅速降解的信号机制,发现病毒感染可以利用乙酰转移酶HAT1诱导Viperin蛋白Lys197位发生乙酰化修饰。这一乙酰化修饰促进了一种泛素连接酶UBE4A与Viperin的结合。进而,UBE4A催化Viperin蛋白Lys206位发生K6类型的多聚泛素化,从而导致Viperin蛋白的降解。基于这些发现,当敲低或敲除UBE4A时,成功地恢复了病毒感染或者IFNs刺激时上皮细胞产生Viperin蛋白的能力。
最后,研究人员为了进一步探究恢复上皮细胞和上皮组织产生Viperin蛋白的策略,从而增强宿主的抗病毒防御能力,设计了一系列特异性靶向UBE4A-Viperin相互作用的干扰肽(为了避免破坏UBE4A的其他功能)。干扰肽 (Interfering peptides, IP) 被公认为是一种新药开发的研究途径。研究人员发现,其中一种干扰肽VIP-IP3能有效阻断UBE4A和Viperin之间的相互作用,并且大大恢复了细胞产生Viperin蛋白的能力。更重要的是,VIP-IP3处理成功得使得小鼠多种上皮组织在病毒感染时表达Viperin蛋白,进而显著增强了小鼠抵抗病毒感染的能力。
总之,该研究揭示了上皮细胞不能有效产生Viperin蛋白和执行其抗病毒功能的缺陷,进一步阐明了上皮细胞中乙酰化—泛素化修饰介导Viperin蛋白降解的信号机制,并成功设计了干扰肽VIP-IP3恢复了上皮中Viperin蛋白的产生。因此,这些发现可能为增强宿主的广谱抗病毒能力,以及提高临床上IFNs治疗多种病毒性疾病的疗效提供了潜在的新策略。
原文链接:
https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.11.003
参考文献
1. Gizzi AS, Grove TL, Arnold JJ, et al. A naturally occurring antiviral ribonucleotide encoded by the human genome [published correction appears in Nature. 2018 Oct;562(7725):E3]. Nature. 2018;558(7711):610–614. doi:10.1038/s41586-018-0238-4
来源:BioGossip BioArt
原文链接:https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3MzQyNjY1MQ==&mid=2652478551&idx=4&sn=b62f497c3b91552bab63e5abede44f8e&chksm=84e20fe3b39586f5d0aa0fe6dc5347ce67f28acdcade7d738937d64fd15b33174618d0e3b16a#rd
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