王陈继团队揭示SPOP-MyD88通路基因突变在弥漫性大B细胞淋巴瘤中的作用机制学术资讯

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弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤，在我国其在所有恶性淋巴瘤中的占比超过40%，临床上属于侵袭性或中高度恶性淋巴瘤，因此受到广泛关注。DLBCL的病理学分类包括活化B细胞来源（ABC）、生发中心来源（GCB）和少部分不可分类型三种。ABC型DLBCL来源于B细胞的浆母细胞阶段，分子病理学特征是NF-κB信号通路持续激活，导致细胞增殖活跃和抗凋亡。近些年来研究发现上述作用归因于癌细胞中B细胞受体相关信号途径成员的基因（CARD11，CD79B和MyD88等）发生突变所致。其中MyD88基因在大约30%的ABC型弥漫性大B细胞淋巴瘤中发生激活突变。

11月27日，Leukemia在线发表了复旦大学生科院和宁波大学医学院的合作研究成果：CRL3–SPOPubiquitin ligase complex suppresses the growth of diffuse large B-cell lymphomaby negatively regulating the MyD88/NF-κB signaling.此项工作解释了弥漫性大B细胞淋巴瘤中SPOP-MyD88调节通路中基因突变激活NF-κB信号通路并促进淋巴瘤细胞恶性增殖的分子机理。

课题组发现E3泛素连接酶SPOP可以通过一种非降解型泛素化修饰，作用于接头蛋白MyD88，抑制MyD88和激酶IRAK1组装成Myddosome复合体，进而抑制NF-κB信号通路。而在部分淋巴瘤中，SPOP发生失活突变，丧失对MyD88的泛素化抑制作用，最终导致NF-κB信号通路组成性激活。并且少部分淋巴瘤中MyD88蛋白上的SPOP结合motif也会发生突变，使其与SPOP的相互作用消失，逃逸SPOP的负调控，进而导致NF-κB信号通路组成性激活。

本项研究阐述了弥漫性大B细胞淋巴瘤中发生在SPOP-MyD88互作界面上的双向突变均可解除SPOP与MyD88的相互作用和对NF-κB信号通路的负调节，最终激活NF-κB信号通路信赖性肿瘤细胞恶性增殖。

SPOP对MyD88/NF-κB信号通路的生理、病理调控模式图

宁波大学医学院金晓锋博士和复旦大学生科院博士生史晴为该论文的并列第一作者，王陈继副研究员为该论文的通讯作者。

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https://www.nature.com/articles/s41375-019-0661-z

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