南京师范大学陆玲团队首次揭示微生物耐药菌中普遍存在“适应性代价”的分子机制

来源：iNature

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随着免疫缺陷和免疫低下人群数量的增多，侵袭性真菌感染日趋严重。据全球真菌感染行动基金会官方统计，全球有超过10亿人皮肤和黏膜等浅部组织受到真菌感染，每小时大约会有150人死于真菌感染，这显然给人类健康和生存造成极大的威胁。目前，治疗真菌的临床一线药物主要是唑类药物，但是长期的临床使用加上农业中同类别三唑类抗真菌农药的大量使用，导致环境中的耐药株不断增多以至于抗真菌药的药效下降甚至于无药可用。然而，对于耐药菌株的产生机理，人们大都关注其药靶是否发生突变，而对于不断涌现的非药靶突变导致的耐药尤其是多药耐药机制还知之甚少。

2019年12月6号，南京师范大学陆玲团队在PNAS上在线发表题为Mitochondrial dysfunctions trigger the calcium signaling-dependent fungal multidrug resistance的研究论文。该研究揭示了微生物耐药菌中普遍存在的“适应性代价”的分子机制。并证明采用有效的抑制剂可以逆转这类菌株的耐药特征。因此，该研究成果提供了可以应对或逆转环境及临床菌株中这类耐药菌的新思路和核心策略。

在长期药物处理过程中，经常分离到一些耐药菌株，它们在正常非药物环境下表现出比对照菌株生长减弱的特征，但是药物环境下就显示顽强的耐药特征。该研究发现在曲霉耐药株中，其大都表现出线粒体缺损，从而导致生长能力的减弱。线粒体是细胞的能量工厂，也是细胞逆境响应途径中钙信号储存的重要细胞器，这种线粒体缺损的生长妥协是耐药株为了在药物环境下得以生存而采用的委曲求全的策略。细胞通过关闭产能线粒体的部分功能，进而同步启动钙信号的中心转录因子CrzA（由于功能多样又被称为疯狂Crazy的转录因子）。

研究用直接证据证明了该转录因子通过激活下游系列药物外排泵，使得其高表达从而减少药物在胞内的滞留从而耐药；另一方面，CrzA还可以高调细胞壁几丁质酶，从而使得细胞壁变厚来增加药物进入细胞的难度。虽然已有研究发现CrzA是个重要的多功能转录因子，但从没有发现这个疯狂的转录因子还会结合药物外排泵来调控对于药物的细胞内含量而产生耐药，真可谓“疯狂”这个称号。

曲霉菌耐药模式和调控机制

该研究揭示了微生物耐药菌中普遍存在的“适应性代价”的分子机制。每一种生物具有在所处的环境中能够生存并把它的特性遗传给下一代的相对能力,这种能力包括生活力和繁殖力。病原菌在长期药物环境条件下会诱发产生耐药特征，这些突变株可以在药物环境条件下继续生长和繁殖，但适应度下降，该研究发现了其存活的内在分子机理，并证明采用有效的抑制剂可以逆转这类菌株的耐药特征。因此，该研究成果提供了可以应对或逆转环境及临床菌株中这类耐药菌的新思路和核心策略。

该成果生科院博士生李业奇为该论文的第一作者，南京师范大学生命科学学院为唯一通讯作者联系单位。该研究得到国家自然科学基金重点项目、中德国际合作项目、江苏省高校优秀科技创新团队项目和江苏省优势学科等资助。

南京师范大学陆玲教授课题组研究方向简介：

主要从事丝状真菌（曲霉菌）功能基因的分子调控机制以及食药用菌的资源挖掘和利用。近年来相关研究成果以通讯作者分别发表在PNAS, PLOS Genet, MBio, MolMicrobiol, Cell Microbiol，Antimicrob Agents Chemother, ApplEnviron Microbiol等国际知名期刊上，论文获高被引论文和热点论文以及Faculty of1000同行评议。

原文连接：

https://www.pnas.org/content/early/2019/12/05/1911560116

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