李永国博士等揭示白色脂肪褐色化过程中的基因调控网络

来源：BioArt

撰文 | Britecell

责编 | 兮

脂肪组织是机体非常重要的能量储存器官。传统观点认为, 哺乳动物（包括人类）具有两种形态和功能截然不同的脂肪—白色脂肪和褐色脂肪（又译为棕色脂肪）。白色脂肪的功能是储存多余的能量以备不时之需，褐色脂肪的功能是燃烧脂肪以及糖分等，在寒冷环境中产生热量来维持恒定的体温。而近期研究发现，在某些环境因素（如低温）和药物的作用下，白色脂肪组织中可募集褐色样脂肪细胞（又称米色脂肪细胞，brite/beige adipocyte），这一过程称为白色脂肪褐色化（或棕色化，米色化） （图1）【1】。同经典的褐色脂肪细胞类似，米色脂肪细胞也表达线粒体产热蛋白-解偶联蛋白1(uncoupling protein, UCP1)，具有产热及增强能量消耗，改善糖脂代谢水平等生理功能。遗传学和药物学研究表明，募集和激活米色脂肪细胞具有潜在的抵抗肥胖，缓解二型糖尿病等改善机体新陈代谢的益处【2】。更为重要的是，有研究表明成年人体中褐色脂肪的真实身份或许为“米色脂肪”【3】。因此，如何募集、激活米色脂肪细胞，将传统的能量储存器官部分“改造“成能量消耗器官已经受到越来越多的研究关注。

图1 脂肪组织的形态以及相互关系 【1】。

白色脂肪褐色化是一个复杂的、由多种因素（如交感神经，免疫细胞，血管，激素水平，环境因素等）参与调控的过程。此外，不同品系小鼠（基因组不同）米色脂肪细胞募集能力也存在明显差异，表明米色脂肪细胞的募集受遗传学控制【3】。然而，这种米色脂肪细胞募集能力差异的分子机制尚不清楚。

2019年12月17日，德国慕尼黑工业大学的Martin Klingenspor课题组（李永国博士与Petra C. Schwalie博士为本文共同第一作者）在Cell Reports杂志在线发表了题为“Systems-Genetics-Based Inference of a Core Regulatory Network Underlying White Fat Browning”（基于系统遗传学方法揭示白色脂肪褐色化过程中的核心基因调控网络）的研究论文，拓展了人们对白色脂肪褐色化能力差异的认识，其所揭示的遗传控制关键因子和基因网络亦有望成为募集米色脂肪细胞的新靶点。这是该研究组继去年11月份在Cell上发表相关研究以来的又一进展（详见BioArt报道：Cell 丨 你的饱食感怎么调控？李永国博士等发现调控摄食的新通路，揭示褐色脂肪组织产热的新生理功能）。

在这项研究中，不同于以往着眼于单一基因的研究，作者以不同品系小鼠（C57BL/6J,129S6sv/ev, A/J, AKR/J, and SWR/J）米色脂肪细胞募集能力差异为模型，采用原代培养募集米色脂肪细胞的策略（鉴于米色脂肪细胞募集受多因素调节，在归一化的原代培养条件下，遗传学控制效用彰显，而其它影响因素（噪音）则显著降低），通过比较转录组学、F1代杂合子等位基因表达分析、siRNA介导的基因沉默、细胞产热功能分析、基因网络分析等方法研究了不同品系小鼠米色脂肪细胞募集能力差异的分子机制 （图2）。研究表明，不同品系小鼠米色脂肪细胞募集能力既受UCP1基因本身的上游调控元件（顺式作用元件）的影响 （UCP1基因本身启动子活性有“差异“），又受其它基因（反式作用因子）的累加效应控制 (先天“不足“，其它来补)。通过基于RNA干扰 (RNA interference，RNAi) 的功能基因筛选方法鉴定了一系列调控UCP1表达的新基因，包括转录调控因子，代谢酶，非编码长链RNA （lncRNA）等。此研究不但丰富了对UCP1表达调控的理解，更为募集米色脂肪细胞的表达提供了新靶标。更为重要的是，此研究揭示了一个前所未知的调控UCP1的分子网络。在这个调控网络中，UCP1受三个正向调节模块（positive regulatory modules）和一个负向调节模块（negative regulatory module）调控。鉴于UCP1调控的复杂性（受多基因调节且具有累加效应），采用基因编辑技术（如CRISPRa 或CRISPRi）靶向干预分子网络调控将更加有效地调控白色脂肪褐色化的水平。

图2 本研究研究思路以及主要发现示意图。

综上所述，本研究主要有以下四个方面的新发现:

1. 阐明了白色脂肪褐色化能力受复杂遗传学所控制。

2. 揭示了不同品系小鼠白色脂肪褐色化的能力既受单基因（如UCP1基因启动子活性高低）决定，又受多基因的累加效应所调控。

3. 鉴定了一系列调控白色脂肪褐色化标志蛋白UCP1的新基因。

4. 揭示了一个前所未知的调控UCP1的分子网络。

据悉，慕尼黑工业大学的Martin Klingenspor教授和瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）Bart Deplancke教授为该文章的共同通讯作者。李永国博士和Petra C. Schwalie博士为该文章的并列第一作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.11.053

参考文献

1. Li, Y., Lasar, D., Fromme, T., and Klingenspor, M. (2013). White, brite, and brown adipocytes: the evolution and function of a heater organ in mammals. Can. J. Zool. 92, 615–626.

2. Seale P, Conroe HM, Estall J, Kajimura S, Frontini A, Ishibashi J, Cohen P, Cinti S, Spiegelman BM. Prdm16 determines the thermogenic program of subcutaneous white adipose tissue in mice. J. Clin. Invest. 2011 Jan;121(1):96-105.

3. Wu J, Boström P, Sparks LM, et al. Beige adipocytes are a distinct type of thermogenic fat cell in mouse and human. Cell. 2012;150(2):366–376. doi:10.1016/j.cell.2012.05.016

4. Guerra, C., Koza, R.A., Yamashita, H., Walsh, K., and Kozak, L.P. (1998). Emergence of brown adipocytes in white fat in mice is under genetic control. Effects on body weight and adiposity. J. Clin. Invest. 102, 412–420.