厦门大学尤涵等揭示细胞维持LSD1/CoREST复合物完整性的分子机制学术资讯

OTUD7B的基因组扩增在人类癌症中经常被发现，但它在肿瘤发生中的作用却不为人所知。已知赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）通过与CoREST/组蛋白去乙酰化酶（HDACs）形成核心压迫复合物来执行表观遗传调节。然而，细胞维持LSD1/CoREST复合物完整性的分子机制尚不清楚。

2021年5月29日，来自厦门大学尤涵等研究团队在Advanced Science上在线发表了题为“OTUD7B Deubiquitinates LSD1 toGovern Its Binding Partner Speciﬁcity, Homeostasis, and Breast CancerMetastasis”的研究论文，报告了LSD1蛋白经历了K63连接的多泛素化。OTUD7B负责LSD1在K226/227残基上的去泛素化，从而动态控制LSD1伙伴的特异性和细胞稳态。

已知赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）通过去甲基化组蛋白和非组蛋白底物作用于基因转录，以调节各种生物功能。新的证据表明，LSD1的组蛋白去甲基化功能依赖于它与多种因素的联系，包括CoREST和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）1和2。

同时，已经发现LSD1经历了磷酸化、乙酰化和泛素化，导致了不同的生物学结果。然而，LSD1的翻译后修饰可能调节LSD1/CoREST/HDACs核心抑制剂复合物的组装和动态，这一点仍然完全未知。

一些研究表明，LSD1在细胞增殖中起着关键作用。有趣的是，LSD1在细胞周期中振荡，蛋白质水平在G2/M达到峰值，但LSD1的这种生理性周转的分子机制仍未被探明。去泛素化已被证明可以控制LSD1的稳定性。

据报道，有三种去泛素化酶调节LSD1的稳定状态，即USP22、USP28和USP7。然而，LSD1去泛素化的基本机制细节，以及它对核心抑制剂复合物形成的影响还没有被研究。

这里，该研究发现OTUD7B，一个属于卵巢肿瘤（OTU）家族的DUBs的去泛素酶，负责LSD1的去泛素化。据报道，OTUD7B通过催化包括Cyclin B、Aurora A、表皮生长因子受体（EGFR）、GβL、Sox2、Zap70和TRAF3等底物的去泛素化来调节细胞周期、肿瘤发生、神经祖细胞分化、炎症反应、粘膜免疫和与非经典NF-kB途径相关的疾病。人类癌症中经常发现OTUD7B的基因组扩增。但这种去泛素酶在肿瘤发生中的作用却不为人所知。

OTUD7B的缺失增加了LSD1的K63连接泛素化，从而破坏了LSD1/CoREST复合物的形成，使LSD1成为p62介导的蛋白分解的目标。因此，OTUD7B的缺失损害了全基因组的LSD1占有率，并增强了H3K4/H3K9的甲基化，因此深刻地影响了全球基因的表达并阻碍了乳腺癌的转移。此外，OTUD7B的生理ﬂuctuation调节细胞周期依赖的LSD1振荡，确保G1/S转换。OTUD7B和LSD1蛋白在高级别或转移性人类乳腺癌中都有过多的表现，而其中任何一种蛋白的失调都与不良的生存和转移有关。因此，OTUD7B在维持LSD1/CoREST核心抑制剂复合物的完整性、LSD1的周转和乳腺癌转移中发挥着独特的伙伴转换作用。