南开大学汪清民课题组：氮杂芳环的Minisci乙酰基化反应

在现代药物化学中，大量的药物活性分子以及天然产物分子均含有喹啉、异喹啉、嘧啶、吡啶等杂环芳烃骨架结构。截止到2014年，美国FDA批准上市的药物分子中有84%含有氮原子，这其中60%含有氮杂环。因此，含氮芳环及其衍生物的高效合成及结构改造引起了合成化学家的高度重视和极大的兴趣。如何利用有机合成技术绿色高效地实现含有喹啉、异喹啉、嘧啶、吡啶等杂环芳烃骨架结构药物的合成和修饰成为有机合成化学家所面临的巨大的挑战。

因此，发展高效、绿色的杂环芳烃烷基化方法具有重要的理论和实践意义。在酸性和氧化条件下，自由基对含氮芳环的加成反应，即Minisci反应，提供了一种很高效地合成烷基取代的含氮芳环的方法。但由于烷基自由基来源的局限性，大大限制了Minisci反应的应用。基于此，汪清民课题组发展了分别使用二级胺（Org. Lett. 2018, 20, 5661–5665）、卤代烷烃（Chem. Sci. 2019, 10, 976–982; J. Org. Chem. 2019, 84, 16245−16253）、羰基化合物（Sci. Adv. 2019, 5: eaax9955）、醇（J. Org. Chem. 2019, 84, 7532−7540）、有机硅（Org. Chem. Front., 2019, 6, 2902–2906）、烷基硼酸（Chem. Commun. 2020, 56, 12652-12655）、烷基二氢吡啶（Green Chem. 2020, 22, 5599–5604）和羧酸酯（Org. Lett. 2019, 21, 5728）做自由基前体的Minisci反应。

图1. 课题组Minisci反应的前期工作

南开大学汪清民课题组隶属于南开大学元素有机化学国家重点实验室和化学学院及天津化学化工协同创新中心。目前课题组拥有老师和研究生20多人，开展的研究工作包括：天然源农药的分离、鉴定、全合成及结构改造；新型高效的绿色化学农药的分子设计、合成、生物活性及构效关系；天然产物全合成及杂环分子骨架高效构筑；光催化下自由基反应构筑杂环分子；先后在J. Agric. Food Chem.、Pest Manag. Sci.、Sci. Adv.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.、Green Chem.、 Org. Lett.等杂志上发表论文200余篇。

氮杂芳环的Minisci乙酰基化反应。Minisci反应往往仅在氮杂环上引入烷基，为了进一步丰富Minisci反应类型，2020年，汪清民课题组使用甲醛酸的活性酯作为甲酰基自由基前体实现氧化还原中性的Minisci碳氢键甲酰基化反应（Adv. Synth. Catal. 2020, 362, 2155−2159）。在此基础上，最近汪清民课题组发展了一种无需金属、光催化剂和光照的使用乙烯基醚类化合物做乙酰基自由基前体的Minisci乙酰基化反应。在该反应体系中，乙烯基醚类化合物在Minisci的酸性条件下水解得到乙醛分子，再在课题组发展的过硫酸盐/二甲基亚砜这一反应体系中产生乙酰基自由基。

图2. Minisci甲酰基化和乙酰基化反应

来源： CBG资讯