谭蔚泓院士/王雪强教授最新《JACS》！学术资讯

一、偶联物的设计合成及药物释放机制研究

如图1所示，研究分别利用磷酸二酯键（Con-1）、双硫键（Con-2）、氨基甲酸酯键（Con-3）设计了三种Sgc8c–CA4偶联物，并采用自动化模块合成技术和生物偶联策略来合成这些偶联物。

图1 核酸适配体-CA4偶联物的构建

在药物释放机制研究方面，研究人员首先利用1型磷酸二酯酶（PDE1）来降解核酸适配体，发现Con-1可以在0.5 U/mL PDE1的环境中迅速（2小时内）原位生成CA4，这表明Con-1相比于其他两种偶联物具有更高的抗癌效果。更有趣的是，研究还发现Con-1还能响应谷胱甘肽进行缓慢降解并释放药物。进一步地实验表明，含磷酸二酯键的偶联物在谷胱甘肽溶液中的降解与含双硫键（典型的谷胱甘肽响应片段）的偶联物相似，证实了Con-1既能响应1型磷酸二酯酶降解，也能响应谷胱甘肽降解，从而释放CA4（图2）。

图2 偶联物的药物释放机制

二、偶联物的细胞实验

研究人员在肿瘤细胞系中对偶联物进行了细胞毒性的评价。实验发现（图3），由于存在核酸适配体，这些偶联物能够高度特异性地结合细胞。而在细胞毒性方面，由于Con-1对磷酸二酯酶和谷胱甘肽均表现出响应性，因此可释放更多CA4，从而更快速有效地杀伤肿瘤细胞。而基于Con-1和Con-2，研究还进一步利用靶向CD71的核酸适配体设计了两种偶联物，即具有磷酸二酯键的XQ-2d-(PO4)-CA4和具有双硫键的XQ-2d-(S-S)-CA4。细胞毒性检测表明，当在低浓度（0.4−3.70 nM）时，XQ-2d-(PO4)-CA4相比于XQ-2d-(S-S)-CA4更具毒性（抗癌效力）；而当在高浓度（11.1 nM /100 nM）时，XQ-2d-(PO4)-CA4与XQ-2d-(S-S)-CA4的毒性相似，这应该可归咎于肿瘤细胞对CA4具有高敏感性的缘故。总而言之，这一工作说明通过研究偶联物的键链化学可以为调控、改善抗癌药物的效力提供新的思路和策略。