贝锦新团队等发现NK/T淋巴瘤新易感基因

来源：BioArt

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NK/T淋巴瘤（自然杀伤/T细胞淋巴瘤，natural killer T-cell lymphoma ）是具有特殊临床表现一类恶性非霍奇金淋巴瘤，主要发生于鼻咽和鼻腔。该疾病早期临床症状不明显，容易误诊和漏诊，常规淋巴瘤化疗方案治疗效果不敏感，晚期患者5年总生存率仍低于50%，复发难治是最终死亡的主要原因。因此，明确NK/T淋巴瘤致病相关因素，有利于揭示其发病机制，为疾病预防、早期诊断和精准治疗提供重要依据。

NK/T淋巴瘤致病因素相关领域的研究依然相对较少。流行病学研究结果提示，EB病毒感染、农药和化学溶剂环境暴露是该肿瘤发病风险因素。2016年，中山大学肿瘤防治中心贝锦新组织国际研究团队，证实NK/T淋巴瘤具有遗传易感基础，HLA-DPB1是中国汉族人群罹患NK/T淋巴瘤的易感基因，研究成果发表于Lancet Oncology【1】。

2019年12月24日，由中山大学肿瘤防治中心牵头，联合来自全国九省/直辖市和港澳台地区、新加坡、韩国、美国等多家机构，组成国际研究团队继续在Lancet Oncology杂志上发表了题为“Genetic risk of extranodal natural killer T-cell lymphoma: a genome-wide association study in multiple populations”的文章，再次发现结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤（简称“NK/T淋巴瘤”）的重要易感基因，揭示其重要致病机制，并提出潜在的肿瘤防治策略。这是该研究团队针对NK/T淋巴瘤3年内连续在Lancet Oncology发表两篇原创性研究论文（图1）。

图1 2016-2019年贝锦新课题组连续发表两篇NKTCL遗传学研究于Lancet Oncology杂志

在本项研究中，作者募集了来自中国南方、中部、北方三地区的700例患者和7752例对照，利用全基因组关联分析方法，比较两群个体基因组遗传变异信息（单核苷酸多态SNP），发现两个新的易感基因位点（rs13015714和rs9271588）分别位于2号染色体IL18RAP基因区域6号染色体HLA-DRB1基因区域，其中rs9271588是独立于此前报道的NK/T淋巴瘤易感基因HLA-DPB1。随后，作者又募集了来自中国南方、中部、北方以及亚洲四小龙地区（中国香港、中国台湾、新加坡、韩国）的四组独立病例-对照人群（含717个患者和12650个对照），并验证了该结果。研究结果在不同地区尤其是生活方式和环境暴露较为西方化的亚洲四小龙地区得以验证，说明遗传易感性对NK/T淋巴瘤的发生具有普遍性。

联合所有病例-对照样本（1417例患者和20402例对照）进行meta分析，结果显示两个遗传变异位点rs13015714和rs9271588与NK/T淋巴瘤发病高度相关，携带上述变异位点风险等位基因的个体其罹患NK/T淋巴瘤风险分别增加39%和53%（图2）。作者进一步通过生物信息学和生物学实验，锁定IL18RAP和HLA-DRB1基因分别是上述两个遗传变异指示的NK/T淋巴瘤易感基因。

图2东亚多地区-人群中检验遗传位点rs13015714和rs9271588与NK/T淋巴瘤的关联性。 

IL18RAP编码促炎症因子IL-18的受体复合物的β链，参与IL18介导的炎症反应及NK细胞活化过程。作者发现，位于IL18RAP启动子区的变异位点rs1420106是该基因的表达调控位点，并且与rs13015714高度相关，该位点携带NK/T淋巴瘤风险等位基因A可提高IL18RAP启动子活性。体外实验进一步证实，敲降IL18RAP表达造成细胞周期阻滞，并抑制NK/T淋巴瘤细胞系的增殖。这些结果提示，携带IL18RAP风险等位基因的个体，可能具有较强的IL-18/IL18RAP信号转导能力，促进机体炎症反应，参与NK/T淋巴瘤的发生发展。

图3 NK/T淋巴瘤易感基因致病模式图。

人类6号染色体HLA区域编码人类白细胞抗原II类分子（DR、DQ、DP等）是识别抗原和调节免疫系统最为重要的分子。作者对HLA-DRB1抗原结合区氨基酸残基多态性分析，发现HLA-DRB1第47和67位氨基酸构成的单倍型与NK/T淋巴瘤发生密切相关，其中携带47F-67I单倍型的个体发病风险降低，而含47Y-67L单倍型的个体其发病风险显著增加。进一步发现，HLA-DRB1第47和67位氨基酸均位于该蛋白抗原结合区第7口袋结构域，47F-67I转变为47Y-67L将影响该结构域结合抗原的亲和力。此外，作者还比较了多个EB病毒（Epstein-Barr virus，疱疹病毒科嗜淋巴细胞病毒属的成员）感染相关疾病的易感基因，发现HLA-DRB1是与EB病毒感染最为密切的易感基因。这些结果提示，携带HLA-DRB1风险等位基因的个体，可能具有较差的抗原呈递能力，不能有效清除EB病毒感染细胞或者肿瘤细胞，最终导致NK/T淋巴瘤的发生。

该研究成果是NK/T淋巴瘤遗传学研究领域的又一重要发现，明确了新的易感基因IL18RAP和HLA-DRB1，结合以往研究，说明该疾病是多基因和EB病毒共同影响的复杂疾病。该研究指出，同时携带易感基因IL18RAP、HLA-DRB1和HLA-DPB1风险等位基因的高危个体，相对于不携带风险等位基因个体，具有18倍的患病风险。研究成果有利于研发NK/T淋巴瘤发病风险预测提供依据，有助于筛选高危人群，早期发现病变，提高治疗效果。研究结果还提示高危群体可能具有独特的临床特性，有助于进一步开展基因分型的精准治疗研究。NK/T淋巴瘤遗传学研究所发现的易感基因均参与免疫反应，说明机体免疫系统、EB病毒感染、肿瘤抗原之间的潜在相互作用在该疾病发生过程中发挥重要作用，为研发NK/T淋巴瘤有效治疗策略提供了思路，比如免疫治疗。

据悉，中山大学肿瘤防治中心林国旺博士生和黄慧强教授为第一作者，林东昕院士和贝锦新研究员是项目指导者，贝锦新研究员是论文通讯作者。

附中国大陆参与单位和主要作者：

中山大学肿瘤防治中心——曾益新院士、贾卫华教授等

上海交通大学——贺林院士、师咏勇教授等

南京医科大学——沈洪兵院士、胡志斌教授等

山东省皮肤病医院——张福仁教授、刘红教授等

广东省人民医院——余学清教授、李文瑜教授、钟诗龙教授等

陆军医科大学附属第一医院——张本教授

陆军医科大学西南医院——陈洁平教授、侯宇教授等

四川华西医院——徐才刚教授、刘卫平教授等

天津医科大学肿瘤医院——陈可欣教授、翟琼丽教授等

山东省肿瘤医院——宋宝教授、刘杰教授

中国医学科学院肿瘤医院——谭文教授等

中山大学附属第一医院——裴中教授、李明教授等

中南大学湘雅医学院——周辉教授、李亚军教授

四川省人民医院——王晓冬教授、徐刚教授

吉林大学第一医院——白鸥教授

四川省肿瘤医院——姚文秀教授

江苏省人民医院——范磊教授、李建勇教授

天津市第一中心医院——赵明峰教授、李玉明教授

中国医学科学院血液病医院——邱录贵教授、王建祥教授等

广东省中医药大学——徐福平教授

安徽医科大学第一医院——孙良丹教授

中山大学附属第三医院——古洁若教授

天津医科大学总医院——邵宗鸿教授

广州市妇幼儿童医院——张彦教授

中山大学医学院——李博教授、曾燕妮教授等

原文链接：

https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(19)30799-5/fulltext 

同期评论：

https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(19)30820-4/fulltext  

参考文献

1. Li Z Xia Y Feng LN et al.Genetic risk of extranodal natural killer T-cell lymphoma: a genome-wide association study. Lancet Oncol. 2016; 17: 1240-1247