重大进展！吴蓓丽/赵强等团队全面阐释代谢型谷氨酸受体精细构象变化

代谢型谷氨酸受体 (mGlus) 在调节细胞兴奋性和突触传递以响应谷氨酸（中枢神经系统中的主要兴奋性神经递质）方面具有关键作用。之前有人提出，在受体激活过程中，mGlu 同源二聚体中只有一个受体亚基负责与 G 蛋白偶联。然而，mGlus 不对称信号背后的分子机制仍然未知。

2021年6月16日，中国科学院上海药物研究所吴蓓丽，赵强及王明伟共同通讯在Nature 在线发表题为“Structures of Gi-bound metabotropic glutamate receptors mGlu2 and mGlu4”的研究论文，该研究报告了人类 mGlu2 和 mGlu4 与异三聚体 Gi 蛋白结合的两种冷冻电子显微镜结构。这些结构揭示了由三个细胞内环和螺旋 III 和 IV 形成的 G 蛋白结合位点，与所有其他 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 结构中的相应结合位点不同。此外，该研究在两个 mGlu-Gi 结构中观察到受体跨膜结构域的不对称二聚体界面。该研究证实了不对称二聚化对于受体激活至关重要，这得到了功能数据的支持；这种二聚化可能为 mGlus 的不对称信号转导提供分子基础。这些发现提供了对 C 类 GPCR 受体信号传导的见解。

另外，2021年6月16日，中国科学院上海药物研究所赵强，吴蓓丽，柳红，中国科学院生物物理研究所孙飞及华中科技大学刘剑峰共同通讯在Nature  在线发表题为“Structures of human mGlu2 and mGlu7 homo- and heterodimers”的研究论文，该报告了人类 mGlu 亚型 mGlu2 和 mGlu7 的四种冷冻电子显微镜结构，包括无活性的 mGlu2 和 mGlu7 同源二聚体；mGlu2 同源二聚体与激动剂和正变构调节剂结合；和无活性的 mGlu2-mGlu7 异二聚体。该研究观察到这些 mGlus 的亚型依赖性二聚化模式，因为由螺旋 IV 介导的独特二聚体界面（这对于限制受体活性很重要）仅存在于非活性 mGlu2 结构中。这些结构提供了受体激活所需的亚基间和亚基内构象变化的分子细节，这将 C 类 G 蛋白偶联受体与 A 类和 B 类受体区分开来。此外，该研究对 mGlu2-mGlu7 异源二聚体 的结构和功能研究表明 mGlu7 亚基在控制异源二聚体中的二聚体结合和 G 蛋白激活方面起主导作用。这些对 mGlu 同二聚体和异二聚体的见解突出了 mGlu 二聚化和激活的复杂景观。

总之，这2项研究首次对代谢型谷氨酸受体从非活化到完全活化状态精细构象变化过程进行了全面阐释，并揭示了其同源和异源二聚体复杂的信号转导模式，为深入认识该类受体在中枢神经系统中的功能调控机理提供了重要依据，对于全面认识C类G蛋白偶联受体（GPCR）的信号转导机制具有重大意义。

C 类 GPCR 的激活与其形成二聚体的能力直接相关。对于 mGlus，组成型同源二聚体对于将谷氨酸诱导的信号从受体的胞外域 (ECD) 传递到其跨膜域 (TMD) 是必不可少的，并且需要激动剂同时占据两个 ECD 才能发挥全部活性 。然而，二聚体中只有一个受体亚基负责 G 蛋白的激活，这表明 mGlus2 是一种不对称的信号转导模式。

此外，先前对某些 C 类 GPCR 的荧光共振能量转移分析表明，受体的 TMD 在激活时仅发生很小的构象变化，这与 A 类和 B 类 GPCR 形成对比，其中 TMD 经历了明显的构象重排以适应 G 蛋白。

为了定义 G 蛋白识别和 C 类 GPCR 的不对称激活的分子细节，该研究使用单颗粒粒子冷冻电子显微镜 (cryo-EM)技术获得了异源三聚体 Gi 蛋白复合的 mGlu2 和 mGlu4（分别代表组 II 和 III mGlus）的完全活性结构。这些结构与功能数据一起，为 C 类 GPCR 的 G 蛋白结合和受体激活提供了重要的结构和机制见解。

来源：iNature