阻止认知及听力衰退，Plo Bio新文给出新思路：血液中的这种蛋白质是关键

随着年龄的增长，我们的认知能力及听力水平会下降，然而在一部分人群中，认知及听力的衰退往往更加严重。究竟是什么导致了这种差异？我们能否阻止或减缓随年龄而来的大脑及听觉功能退化？

近日，美国德克萨斯大学麦戈文医学院带来的一项研究报告从分子机制上为人们了解影响衰老程度的关键因子提供了新的思路。文章指出，血液红细胞中一种被称为腺苷A2B受体(ADORA2B)的蛋白质是抗衰老的关键成分之一，该蛋白质的缺乏或过度消耗会加速人体功能组织衰老，造成记忆力快速下降、听力退化以及大脑炎症加剧。

相关报告以“Erythrocyte adenosine A2B receptor prevents cognitive and auditory dysfunction by promoting hypoxic and metabolic reprogramming”为题发表在《PLOS Biology》上1，为人们阻止随着年龄而来的认知及听觉功能衰退提供了新的药物靶点。

腺苷是一种遍布人体细胞的内源性核苷，腺苷信号参与调节大脑功能及衰老过程，通过激活A1、A2A、A2B和A34种特定的细胞表面腺苷受体来协调生理和病理性缺氧反应。其中，ADORA2B被证明与缺氧环境下机体内氧气的输送相关，而缺氧已被证明是大脑代谢异常、与年龄相关的认知能力下降及听力衰退发生发展的早期驱动因素。

遗憾的是，当前关于认知衰退的腺苷受体研究多集中在大脑的神经元或免疫细胞上，对于人体最大的氧气输送系统——红细胞在认知能力下降及听力衰退方面的研究几乎空白。因此，这项研究尝试探索红细胞ADORA2B与衰老之间的关联。

研究人员培育了红细胞中不含ADORA2B的小鼠，并将这类小鼠与正常小鼠一同饲养，以比较二者在大脑及听力衰退方面的差异。尽管ADORA2B的缺失并未影响小鼠体内的红细胞生成，但是在小鼠6个月大时的空间学习和记忆测试、听觉ABR测试中，缺乏ADORA2B的小鼠学习能力更差，并且耳蜗功能衰退更早更迅速。

红细胞中缺乏ADORA2B的小鼠在 6 个月时的认知和耳蜗功能损害情况

不仅如此，遗传学证据进一步显示，红细胞 ADORA2B 能够通过改善先天免疫细胞的激活及随之而来的炎症反应，从而维持大脑和耳蜗的缺氧适应性反应，这对于预防认知和耳蜗功能衰退至关重要。

红细胞是人体的“氧气输送员”，而2016年Circulation发布的一篇文章2表明，ADORA2B 介导的缺氧适应对于缺氧环境下人体组织和器官的保护极为重要。这是否意味着，ADORA2B的缺失进一步加剧了人体的衰老呢？

为了探究这个问题，研究人员将生长到2个月大的缺乏ADORA2B的小鼠与正常小鼠一同暴露于缺氧环境（8% O 2）7天，并测试了两种小鼠在缺氧暴露前后的变化。检测结果显示，在缺氧环境下，相比正常小鼠，红细胞 ADORA2B缺乏的小鼠表现出显著的行为和生理指征恶化，说明红细胞 ADORA2B 在抵消缺氧引起的认知、学习和记忆衰退方面发挥着重要作用。

进一步试验中，研究人员分析了红细胞 ADORA2B 介导的保护缺氧引起的认知和听力功能下降的分子和代谢基础。通常，氧气的匮乏会触发小鼠红细胞的代谢重组，从而增加氧气的输送，这一过程涉及二磷酸甘油酸变位酶（BPGM）表达的增加。然而在缺乏ADORA2B的小鼠中，BPGM mRNA水平以及BPGM 活性相较于正常小鼠显著降低，无法诱导红细胞的代谢重组，表明ADORA2B-BPGM 轴能够通过调控红细胞中的氧气输送从而影响与年龄相关的器官功能衰退。

该报告的通讯作者、德克萨斯大学教授Yang Xia说：“红细胞在人体内起着无法替代的功能作用，但是关于它与衰老间的联系人们仍然知之甚少。我们的小鼠试验表明，红细胞ADORA2B能够通过促进氧传递，从而帮助小鼠对抗与年龄相关的认知、记忆和听力的衰退，这为后续的临床转化奠定了基础。”

据悉，该研究团队接下来的研究将探究 ADORA2B 蛋白水平是否会随着年龄的增长而自然降低，以及药理激活ADORA2B是否可以有助于减缓正常小鼠的认知和听觉衰退进程。

来源： 生物探索